ESMO 2021 | 乳腺癌大会，TNBC 相关壁报及口头报告分享

已于 8 日结束的 ESMO 乳腺癌大会中，划分了许多专题详细的介绍了乳腺癌各分子亚型的治疗进展。今天，肿瘤君将为读者呈现部分三阴性乳腺癌相关的研究成果。

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GeparSixto 随机临床试验：未经治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）中同源重组缺陷（HRD）的 RAD51 和临床结局的关系

Association of RAD51 with Homologous Recombination Deficiency (HRD) and clinical outcomes in untreated triple-negative breast cancer (TNBC): analysis of the GeparSixto randomized clinical trial

该研究重点评估 HRD 检测对铂类新辅助化疗（NACT）敏感的原发性三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者的选择能力。GeparSixto 随机试验为回顾性研究，采用盲法原则。对接受新辅助紫杉醇联合 NPL-多柔比星和贝伐单抗（PM）或 PM 联合卡铂（PMCb）的 TNBC 患者进行分析。

该研究在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本中，用组织芯片（TMA）对功能性 HRD 生物标志物（RAD51、BRCA1 和 yH2AX 核病灶）进行定量分析。在 RAD51 评分和肿瘤 BRCA（tBRCA）状态或基因组 HRD 评分之间进行一致性分析。通过 logistic 回归模型（病理完全缓解，pCR）和 Cox回归模型（无病生存，DFS），研究其与临床结果的相关性。功能性 HRD 定义为 RAD51 得分 ≤10%（RAD51 低）。

结果显示，RAD51，BRCA1 和 yH2AX 在 133/200 组织微阵列中有得分（67%）。在 81/133 个肿瘤中（62%）证实了 RAD51-low 引起功能性 HRD。RAD51 测试将 93% 的 tBRCA 突变的肿瘤和 45% 的非 tBRCA 突变的病例鉴定为功能性 HRD。RAD51 与基因组 HRD 的一致性为 87%（95%CI 79 - 93%）。

在 RAD51 高的肿瘤患者中，治疗组之间的 pCR 率相似 [PMCb 31% vs PM 39%，优势比（OR）0.71、0.23 - 2.24，p = 0.561]。具有 RAD51 低的肿瘤患者中受益于 PMCb（66% vs 33%，OR 3.96，1.56 - 10.05，p = 0.004）。在 RAD51 高 [危险比（HR）0.40，0.12 - 1.29，p = 0.125] 组和 RAD51 低（HR 0.45，0.16 - 1.25，p = 0.124）组中，卡铂的添加均显示出更好的 DFS 趋势。RAD51 结果与 tBRCA 突变和基因组 HRD 高度一致。RAD51 可独立地预测 TNBC 中的铂类新辅助化疗方案中添加卡铂的临床获益情况。我们的结果支持将 RAD51 测试纳入临床决策的进一步研究。

临床试验信息：NCT01426880。

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RAD51 检测判断早期三阴性乳腺癌（TNBC）初治患者中同源重组修复缺陷（HRD）及其与 DNA 检测的比较研究

Detection of homologous recombination repair deficiency (HRD) in treatment-naive early triple negative breast cancer (TNBC) by RAD51 foci and comparison with DNA-based tests

PARP 抑制剂（PARPi）被批准用于治疗与生殖系 BRCA1/BRCA2（gBRCA）突变相关的转移性乳腺癌。这些患者的肿瘤在双链断裂 DNA 修复，即同源重组修复（homologous recombination repair， HRR）方面存在缺陷。在 60% 的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中，除了 gBRCA 突变外，还存在 HRR 改变。HRR 可导致 RAD51 灶形成。

该研究目的是通过基于免疫组织荧光的测试来评估患者 HRR 的功能状态，以识别缺乏 RAD51 的肿瘤，并将其与基因组 HRD 检测或治疗活动相关联。29 位被诊断为早期 TNBC 的患者被纳入研究。基线 RAD51 评分（如果 ≤10%，则预定义为低）与试验终点相关，包括 HRR 改变，HRDetect 状态，治疗终点时通过免疫组织化学（RAD51-IHC）检测 RAD51 以及 ctDNA 水平的变化。

结果显示，RAD51-IF 对 17/17 基线肿瘤样本（100%）和 27/28 达到治疗结束的样本（96%）进行了评分，而 HRDetect 的成功率为 93%，RAD51-IHC 达到治疗结束的为 73%。RAD51-IF 评分从基线水平上升到治疗结束（p = 0.026），反映了 rucaparib（PARPi）诱导的 RAD51 介导的修复。

根据 RAD51-IF 检测，HRD 的患病率为 47%（ 8 /17）。在已知 HRR 改变的 8 个患者中，有 6 个的 RAD51-IF 较低（75%）。两种没有已知 HRR 改变的患者 RAD51-IF 较低，表明存在潜在的 HRR 改变。10 个 HRDetect 阳性患者中有 7 个具有低 RAD51-IF，HRDetect 阴性患者均无低 RAD51-IF（p = 0.054）。RAD51-IF 低患者对 rucaparib 的 ctDNA 抑制作用大于 RAD51 高患者（n = 12，p = 0.052）。这些研究结果提示，早期初治 TNBC 的 FFPE 样本中可行 RAD51-IF 检测，以评估 HRR 的功能状态并判定 PARPi 敏感性病例。

临床试验鉴定: EudraCT 2014-003319-12.

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剪接因子 SF3A3 在 MYC 驱动的三阴性乳腺癌中的二分致癌作用

A dichotomous oncogenic role of the splicing factor SF3A3 in MYC-driven Triple Negative Breast Cancer

剪接是一种常在人类癌症发生过程中发生的基于 RNA 的改变。然而，剪接体成分在肿瘤发生过程中是如何增加的机制目前尚不清楚。关于 MYC 驱动的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的研究已经揭示了剪接体具有的脆弱性可作为控制疾病的关键点。因此，一个重要的问题是剪接体系统的各个组成部分对 MYC 过度激活下游的致瘤过程的贡献究竟如何。

该研究充分利用了体内、体外模型和 TNBC 患者样本，系统的分析了剪接体调控的机制。结果显示，特定的剪接体成分在致癌应激过程中受翻译调控。MYC 通过依赖 eIF3D 的机制实现了 SF3A3 的翻译。这确保了线粒体调节因子富集的 mRNAs 的精确拼接。改变的 SF3A3 翻译可导致代谢重编程和茎样特性，从而增加 MYC 在体内的致瘤潜力。此外，SF3A3 蛋白分析结果揭示了 TNBC 中与 MYC 活性相关的二分作用。

该研究对人 TNBC 患者样品的分析提供了有力的证据，表明 SF3A3 转录后调控与独特的基因表达特征相关，这些特征可对患者的临床结局进行分层。这些发现揭示了拼接和翻译之间的转录后相互作用，该相互作用控制着 MYC 驱动的致癌作用的关键方面。

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免疫检查点抑制剂联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌疗效的 meta 分析

A meta-analysis of the efficacy of adding immune checkpoint inhibitors to neoadjuvant chemotherapy against triple-negative breast cancer

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多种恶性肿瘤中显示出较好的抗肿瘤活性。但是，ICI 抗乳腺癌的功效仍不清楚。这项荟萃分析旨在评估在新辅助化疗中添加 ICI 治疗三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的疗效和安全性。

本研究检索了含 ICI 和无 ICI 新辅助疗法的随机对照试验（RCT）的研究。共纳入 4 个 RCT，包含 1795 例早期 TNBC 患者。与不含 ICI 的新辅助疗法相比，含 ICI 的新辅助疗法显着提高了 TNBC 的病理完全缓解（pCR）率 [优势比（OR）= 2.14，95% 置信区间（CI）：1.37-3.35，P <0.001]。在亚组分析中，在新辅助化疗中添加 ICI 的 PD-L1 阳性 TNBC（OR = 1.79，95%CI：1.33-2.41，P <0.001）和 PD-L1 阴性 TNBC 均有较高的 pCR（OR = 1.84，95%CI：1.14-2.99，P = 0.01）。

接受含 ICI 的新辅助疗法的 TNBC 患者比无 ICI 的新辅助疗法的患者无事件生存期更好（危险比 = 0.66，95%CI：0.48-0.89，P = 0.007）。使用含 ICI 的新辅助治疗的方案的患者，可观察到包括肾上腺功能不全、天冬氨酸转氨酶升高、皮肤干燥、肝炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、输液相关反应、发热和口腔炎等不良事件的风险显著增加。含 ICI 的新辅助疗法可显着提高 TNBC 患者的 pCR 率，与 PD-L1 状态无关。TNBC 患者可以考虑在新辅助化疗中添加 ICI，但不良事件的发生风险不能忽略。

策划：GoEun，梅浙

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文中图片来源于 ESMO 官网