复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任，大肠癌多综合治疗组首席专家，复旦大学大肠癌诊治中心主任。上海市疾病控制中心大肠癌专业委员会主任。上海市抗癌协会理事。中国抗癌协会大肠癌专委会前主任委员；上海市抗癌协会大肠癌专委会主委，中国临床肿瘤学会(CSCO)常委、继续教育委员会主任，CSCO科研基金学术委员会委员，中国疾病控制中心中国胃肠肿瘤管理项目副组长，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会常委。
大肠癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤死因第3位。在2012年诊断的全球1361000例结直肠癌中，中国占18.6%。其中，局部进展期直肠癌，即影像学或病理检查原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围组织(c/pT3～4b)或系膜内及真骨盆范围内出现淋巴结转移(c/pN1～2)而无远处转移(M0)的距肛＜12cm的直肠癌(中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识)，因其手术难度大、并发症发生率和局部复发率高，对生活质量影响较大，其规范化治疗仍存在诸多难点和争议。本文讨论关于局部进展期直肠癌综合诊治的若干临床问题。
中国大肠癌流行病学趋势
熟悉大肠癌流行病学趋势，对于确定合适的筛查人群和制定合理的综合治疗策略具有重要意义。Chen等分析中国国家癌症登记中心(NCCR)2009年～2011年数据(总样本量占我国人口6.5%)显示，结直肠癌为男性第5位、女性第4位常见恶性肿瘤，在男性和女性均是第5位的恶性肿瘤死因。结直肠癌发病率(2003年12.8/10万，2011年16.8/10万)和死亡率(2003年5.9/10万，2011年7.8/10万)逐年上升，其中以男性为甚(发病率年增长率:男性2000年～2006年4.2%，2006年～2011年1.3%，女性2000年～2006年3.2%，2006年～2011年0.2%；死亡率年增长率:男性2000年～2011年1.6%，女性2000年～2011年0.5%)。从年龄分布看，男性和女性发病峰值年龄均为60～74岁(男性90 900例/年，女性64200例/年)，男性和女性死亡峰值年龄分别为60～74岁(41600例/年)和＞75岁(35100例/年)。需要特别注意的是，＞75岁新发结直肠癌所占比例高达25.8%(97100/376300)。
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局部进展期直肠癌的术前临床分期
准确的术前临床分期、评估直肠原发灶情况，包括肿瘤浸润深度、系膜淋巴结转移、环切缘(CRM)及extra-mural ve-nous invasion(EMVI)等，是决定患者是否接受新辅助放化疗的前提。目前多数国家推荐使用MRI作为直肠癌初始临床分期的标准方法。前瞻性多中心临床随机MERCURY研究已证实，高分辨率MRI判断环切缘阳性特异性高达92.4%，后续长期随访证实MRI-CRM( )是影响患者复发、死亡及局部复发的唯一独立危险因素［5年生存率:MRI-CRM( )42.2%vs MRI-CRM(－)62.2%］，其预测效能甚至优于经典的AJCC TNM分期系统。然而，需要注意的是，直肠MRI对于鉴别早期肿瘤(T0～1期)特异性较差，容易导致肿瘤分期过高而造成不必要的新辅助治疗。比利时的一项全国性研究纳入1168例直肠癌患者，病理Ⅰ期术前MRI过高分期的比例高达35%。经直肠腔内超声(TRUS)可作为无法行MRI检查的直肠癌患者(如高龄无法配合和子宫内节育器等)的候选技术。德国一项多中心的前瞻性研究纳入3501例初治直肠癌患者评估TRUS临床分期的准确性，结果显示，所有T分期准确性65.8%，各T分期敏感度分别为T1期59.0%，T2期59.6%，T3期74.9%，T4期31.1%。直肠腔内超声对于T分期或淋巴结转移的评估均存在10%～20%的过度分期和分期不足。直肠腔内超声对于评估直肠癌与周围器官浸润(T4期)的敏感度极差。值得注意的是，多数直肠癌在行TRUS前已行活检，而这可能影响TRUS直肠癌分期的准确性。Goertz等报道333例直肠癌TRUS分期受活检的影响，结果显示，总体准确性71%，TRUS前未活检组准确性最高(85%)，而TRUS前3周行活检组准确性最低(53%，P=0.004)。
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局部进展期直肠癌新辅助治疗的得与失
术前新辅助放化疗联合根治性手术是目前局部进展期直肠癌治疗的规范，这得益于德国CAO/ARO/AIO-94和英国MRC CR07这2个关键的临床试验奠定的基础。与术后放化疗比较，术前放化疗可降低局部复发率、提高R0切除率(初始不可切除转化为可切除，环切缘阳性转化为阴性等)，在部分病例可增加保肛机会、甚至因病理完全缓解而避免手术，然而总体生存率和无瘤生存率没有提高。里程碑式的德国CAO/ARO/AIO-94研究纳入823例临床T3～4/N1～2直肠癌患者(术前放化疗421例，术后放化疗402例)，结果显示，与术后放化疗组比较，术前放化疗组5年局部复发率更低(6%vs13%)，急性期3/4级毒性反应(27%vs 40%)和长期毒性反应(14%vs 24%)更低，然而总生存率并无差异(5年:76%vs 74%)，术前组还获得8%的病理完全缓解(pCR)。局控率的获益一直持续到随访的第11年(7.1%vs 10.1%)。
术前新辅助放化疗可能增加吻合口瘘等术后并发症发生率，因预防性造瘘需要2次回纳也会增加患者经济负担。术后直肠前切综合征更可严重影响患者的生活质量。因此，如何筛选合适的病例、避免不必要的过度治疗显得至关重要，例如临床或病理分期T3N0的患者或高位直肠癌患者。Guil-lem等分析188例超声或MRI判断临床分期cT3N0的直肠癌患者，术后病理证实41例患者(21.8%)系膜淋巴结阳性，而同时18%的患者存在过高分期，因此40%的临床cT3N0患者可能存在过度治疗或治疗不足。类似地，病理证实pT3N0的直肠癌患者术后接受辅助放化疗能否降低局部复发率和提高总生存率也存在争议。瑞士研究(Swed-ishRectal Cancer Trial)证实，与单纯手术组比较，术前放化疗在总生存率、肿瘤特异生存率和局控率方面的优势在距肛＞10 cm高位直肠癌亚组中差异并无统计学意义(P＞0.05)。目前欧洲ESMO指南推荐距肛＜15 cm、美国NCCN指南推荐距肛＜12 cm的cT3～4/N 直肠癌患者接受术前新辅助放化疗，而本中心的经验一般推荐为距肛＜10 cm。
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局部进展期直肠癌的非手术治疗
局部进展期直肠癌经过新辅助放化疗后获得pCR是近年来的重要进展。经过长时间观察等待(W＆W)的临床完全缓解(cCR)患者和病理证实的pCR患者，局部复发率低，总生存率可达95%，因此可免于直肠全系膜切除手术，这对于年轻的、保肛意愿强烈的超低位直肠癌患者尤其重要。巴西的一项研究分析90例cCR患者，5年局部复发率31%，总生存率91%；对28例局部复发的患者，17例1年内复发，其中16例(94.1%)行挽救性手术(R0切除)，1年后复发的患者81.8%(9/11)行挽救性手术。然而，cCR并不等同于pCR，目前尚无有效的手段筛选真正的pCR患者。加拿大的一项多中心回顾性研究纳入885例接受新辅助治疗的直肠癌患者，评估pCR的预测因素，结果显示，pCR率为18.2%(161例)，多因素分析证实，基线生长抑素的使用、术前低CEA水平和距肛距离更近是pCR的独立危险因素。Xu等报道185例Ⅱ/Ⅲ期接受新辅助放化疗的直肠癌患者基于MRI的pCR预测因素，结果显示，pCR率为20.5%(38例)，pCR组治疗前肿瘤体积、肿瘤厚度和距肛距离更小，放疗手术间期更长，多因素分析证实，治疗前肿瘤厚度和放疗手术间期是pCR的独立预测因素。巴西的一项回顾性研究纳入国家数据库90例cT2～4N0～2M0接受新辅助治疗且治疗前、后12周行PET/CT检查的远端直肠癌患者，结果显示，治疗前、后糖代谢改变值较经典的SUV值能更好预测pCR［曲线下面积0.81(0.69～0.92)］，治疗后糖代谢值下降＞92%有90%的患者获得完全缓解。然而，这些研究均为回顾性的相关性研究，而非严格意义的诊断预测模型，其预测效能不得而知。更为重要的是，临床怀疑不完全缓解的病例仍存在pCR的可能(18/118，15.3%)。
适当的延长手术与新辅助治疗的时间间隔可提高pCR率。荷兰一项研究纳入1 593例行术前新辅助放化疗的局部进展期直肠癌患者，结果显示，与放疗开始后13周(312例)、＞13～14周(511例)或＞16周(364例)行手术组比较，放疗开始后15～16周行手术组(即放疗结束10～11周，406例)可获得最高的pCR率(18.0%)。美国国家癌症数据库(NCDB)一项研究纳入17 255例行新辅助放化疗的直肠癌患者，结果显示，＞8周时间间隔行手术可获得更高的pCR率和肿瘤降期而不增加并发症发生率。同样来自美国国家癌症数据库的一项研究纳入6 397例直肠癌患者，整体人群pCR率为6.9%，其中76.2%为放疗结束后60 d内手术，延长间隔时间至＞60 d不仅增加切缘阳性率，还降低保肛率和总生存率。增加新辅助放化疗和手术间期的化疗可能为提高pCR率的另一有效手段。来自美国和加拿大17个中心的一项Ⅱ期临床试验比较新辅助放化疗结束、术前增加2、4和6个疗程mFOLFOX6(奥沙利铂 亚叶酸钙 氟尿嘧啶)化疗，pCR率可由18.3%提高到25.4%、29.9%和38.5%。
在放化疗后完全缓解率提高、临床又缺乏有效的预测手段的前提下，直肠残留病灶经肝门切除不失为一个行之有效的办法，同时具备诊断和治疗功能。意大利Coco等分析272例接受新辅助治疗的直肠癌根治术患者淋巴结转移的危险因素，结果发现，pCR率20.6%；淋巴结阳性率pT0/肿瘤退缩分级(TRG)1组仅1.8%，pT1组6.3%，TRG2组24.1%；多因素分析显示，预测淋巴结转移的指标仅包括pT分期和TRG评分。法国Debove等分析202例接受新辅助治疗的低位直肠癌，33例怀疑完全缓解，其中20例行局部切除，其中仅15例(75.0%)病理为pT0-Tis-T1期；40例行TME证实为pT0-Tis-T1的患者中4例(10.0%)淋巴结阳性。以色列Issa等分析174例接受新辅助治疗的直肠癌患者，68例(39.1%)为cCR，其中31例行局部切除；行局部切除的31例中23例(74.2%)最终证实为pCR，后者随访87个月0例发生局部或远处转移。因此，cCR与pCR的一致性可能＜75%，即使局切证实为pT0的患者仍有一定的淋巴结转移风险。因此应加强密切的随访，以避免错过挽救性手术的时机。
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直肠癌新辅助治疗的新探索
尽管术前放疗联合化疗已是局部进展期直肠癌新辅助治疗的金标准。然而，放疗存在可能增加术后吻合口瘘的发生率、影响年轻患者生育功能以及在县级基层医院难以执行等缺点。因此，探索合适的新辅助化疗具有切实的临床意义。Schrag等报道32例Ⅱ～Ⅲ期低位直肠癌患者，术前接受6个周期FOLFOX(奥沙利铂 亚叶酸钙 氟尿嘧啶)化疗，其中1～4个周期联合贝伐珠单抗，结果显示，pCR率25.0%(8例)，4年局部复发率0.0%，4年无瘤生存率84.0%。来自欧洲的一项多中心Ⅱ期临床试验评估46例MRI诊断T3分期直肠癌患者接受术前新辅助化疗(共4个周期:卡培他滨 奥沙利铂 贝伐珠单抗，最后1个周期未加贝伐珠单抗)的疗效，结果显示，pCR率19.6%，2年局部复发率2.0%。因此，对于部分选择的病例，单纯的术前化疗有望获得和新辅助放化疗相当的pCR率、局控率和总生存率。此外，鉴于肿瘤T分期越早、位置越低，新辅助治疗后获得pCR的可能越大，有学者尝试对T1～3的早期远端直肠癌患者通过放化疗而避免肛门改道手术。然而，对于直肠癌新辅助放化疗适应证的扩展应该有严格的筛选、密切的随访和及时的手术补救，其是否能推广于临床尚需要更大样本量的临床研究证实。
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总结和展望
对于局部进展期直肠癌，术前新辅助放化疗联合TME手术仍然是目前标准的治疗方式。在多学科综合治疗模式下，局部进展期直肠癌的治疗效果得到提升、生活质量亦得到改善。但是，目前仍存在许多争议，如进一步提高术前分期的准确性和新辅助治疗的pCR率、甄别新辅助治疗后真正pCR的患者进入W＆W、进一步降低术后远处转移的发生等，这些均需要更多的临床研究来探索和证实。
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