本文作者：
郭娅娅，白延平，高燕，王晨霞延安大学附属医院心内科
王志禄， 兰州大学第一医院心内科
1.引言
冠心病是最常见的心血管疾病，它由冠状动脉狭窄、痉挛，或闭塞引起的心肌缺血、缺氧和坏死。
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗成为各种状态下恢复心肌再灌注最常用的治疗方法，显著提升了冠心病患者的生存率和生活质量[1]。对于有无ST段抬高的急性冠脉综合征患者，PCI都被认为是此类患者的治疗基石[2–4]。
以前的研究报告显示，女性冠心病患者在PCI术后的不良结局发生率高于男性患者，包括短期和长期死亡率、主要不良心血管事件（MACE）和血运重建。
一方面，一些研究表明，经调整多变量因素（比如年龄，外周血管疾病病史，心肌梗死病史，有PCI治疗史和慢性肾衰竭）后，临床结局中出现的性别差异仍然存在[5–8]；
另一方面，其他研究表明，性别并不是临床预后的独立因素[9–11]。
许多研究均显示，由于雌激素的保护，女性冠心病患者的发病年龄比男性大约晚5-10年；此外，女性高血压、糖尿病、高脂血症的患病率高于男性，而男性中既往或目前吸烟的发生率更高。
因此，此篇综述总结了冠心病患者PCI术后临床研究中的性别差异，并以此提出改进一级和二级预防策略的建议。
经典研究
日本一项观察性研究在2014年的1月至12月期间纳入了43231名接受PCI治疗的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者，其结果显示相比男性患者，女性患者出现院内并发症的风险更高，尤其是出血风险[5]。
另一项来自PCI手术临床登记的大规模队列研究纳入了95030名男性患者和35955名女性患者，其结果显示，对多变量进行调整之后，女性仍然是冠心病患者PCT术后死亡率的独立预测因素[6]。
来自英国和瑞典的一项多中心研究，包括338462名男性患者和119799名女性患者，该研究结果发现女性冠心病患者在PCI术后的全因死亡率高于男性患者，且年龄也是死亡率的有力预测因素[7]。
一项来自德国的回顾性队列研究显示，ST段抬高型心肌梗死女性患者接受PCI治疗后，经调整年龄，其死亡和缺血性心脑血管事件的风险高出20％[8]。
一项纳入21个研究包括来自荷兰的21666名患者的系统综述结果显示，ST段抬高型心肌梗死女性患者粗略的短期和长期死亡率均高于男性患者。然而，在调整了基线特征后，上述性别差异便不再存在[12]。
美国的一项综合荟萃分析报告称，冠心病患者接受PCI治疗后，临床结局（包括短期和长期死亡率）存在性别差异。然而，根据临床差异和/或住院过程进行调整后，这些差异也逐渐减弱[13]。尽管调整后的长期死亡率没有显著的性别差异，但是初次接受血管成形术的女性冠心病患者的短期死亡率仍高于男性患者。同时，经对48项研究进行荟萃分析，探讨了ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后临床结局的性别差异，结果显示，ST段抬高型心肌梗死PCI术后的女性患者出血和卒中的发生率更高，早期死亡率更低，而中期死亡率不低于男性患者[14]。
既往有定性和定量研究表明，冠心病患者PCI术后的临床结局存在性别差异，主要表现在女性冠心病患者的死亡率高于男性患者；但是，上述系统回顾和荟萃分析的结果仅限于接受了PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者。
为了确定除死亡率以外的其他预后结果，一项系统评价结果显示，除了长期血运重建结果外，男性冠心病患者PCI术后的预后好于女性，这些预后结果包括死亡率，主要心血管不良事件和短期血运重建[15]。根据以往的研究结果，有必要分析造成这些性别差异的可能原因。
3.性别差异的相关因素
1. 危险因素
显然，老年患者不仅有较高的心血管疾病风险，而且有较高的死亡率。女性冠心病患者延迟发病的主要原因是雌激素的保护作用，而雌激素的保护作用可能会延长到绝经后的女性。雌激素可以直接保护心肌细胞，减少心肌细胞凋亡，并通过sarcKATP通道和β-雌激素受体预防斑块破裂[16,17]。然而，女性冠心病患者仍面临着与男性患者相同的危险因素。
（1）高血压
女性冠心病患者在临床过程中常患有高血压，高血压可能损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍并加速动脉粥样硬化。同时，高血压与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的慢性改变，以及血管紧张素II受体1/肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度表达有关，这可增加心肌纤维化、心肌肥大、细胞外基质和舒张功能障碍。此外，血压升高也会增加心肌梗死患者的梗死面积[18]。
（2）糖尿病及血脂异常
另外，既往有研究表明，更多的女性心血管疾病患者合并有糖尿病和血脂异常，这些疾病可损害冠状动脉的内皮细胞，并增强凝血因子VIII和血小板的功能，从而进一步加速冠状动脉闭塞和动脉粥样硬化。
（3）高尿酸血症和高同型半胱氨酸血症
研究表明，高尿酸血症和高同型半胱氨酸血症是女性冠心病患者的独立预测因素。尿酸晶体可以沉积在血管壁上，促进炎症反应和动脉粥样硬化[19]。高同型半胱氨酸血症可影响血管内皮细胞的功能和脂质代谢，并增加血小板聚集和粘附[20，21]。
所有这些危险因素都可能导致女性冠心病患者PCI术后发生不良预后事件。
2. 解剖学和病理生理学
一些研究表明，冠心病患者PCI术后的预后存在性别差异，这是由于男性和女性之间在生理、病理生理、病理解剖和其他方面存在根本差异。从解剖学上讲，女性冠心病患者的冠状动脉比男性患者的更小，而较小的血管引起出血并发症和血管损伤的风险更高[22]。通常，男性冠心病患者容易出现复杂病变，例如左主干病变，慢性完全闭塞性病变和长病变，而女性冠心病患者易出现小血管病变，这种病变在冠状动脉造影时常看不出明显的狭窄[23]。
同时，男性和女性个体之间的冠状动脉微血管反应性和心肌缺血反应也不同。据研究，女性冠心病患者的血流动力学状态较男性患者更差，这导致不同性别间心脏成纤维细胞的细胞周期过程和凋亡相关蛋白水平存在差异[24]。
此外，女性心肌梗死患者的症状常不典型[25]。因此，这些患者不能受到足够的重视，医生可能会被误导或低估了该人群急性冠状动脉综合征的可能性，从而延长了从心肌梗塞到行血运重建治疗的时间[26]。
这些病理生理和解剖学上的差异是不可逆的因素。如果能及时发现女性冠心病患者的生理和病理特点，就可以选择合适的冠脉介入治疗策略，从而减少并发症并改善临床预后。
3. 缺血-再灌注时间
对从冠心病发病到再灌注缺血时间的统计结果来看，女性患者院前延误的时间和从医院到行球囊扩张的时间都比男性患者更长[27-30]。
Lichtman等人的研究表明，女性冠心病患者，特别是年轻女性冠心病患者的心血管风险不易准确评估，这可能导致对急性心肌梗死的诊断延迟，从而影响治疗和预后[31]。
另一项来自瑞士11个提供全天候的初次PCI治疗中心之一的注册研究表明，在2005年至2010年间患有急性心肌梗死的女性患者在接受PCI时可能会受到歧视[32]。据推测，这种情况在其他国家也可能存在。在临床上被歧视的女性冠心病患者的预后较差。
此外，一项来自美国的研究发现，女性冠心病患者接受PCI的可能性比男性患者低，并且更多的女性冠心病患者缺血再灌注时间延迟[33]。
这些可控因素可以导致女性冠心病患者在短期内无法有效改善心肌缺血，而这是女性患者预后不良的重要因素之一。相比男性患者，这些具有不典型症状的女性患者的缺血再灌注时间可能更长，这是女性冠心病患者在PCI术后，死亡率和主要心血管不良事件发生率更高的另一个原因。
4. 主要心血管不良事件
主要心血管不良事件是影响冠心病患者PCI术后预后的重要因素之一。既往的研究表明，男性冠心病患者PCI术后的主要心血管不良事件发生率低于女性患者[9，10，23，34]。
Glaser等人进行的一项前瞻性多中心队列研究显示，非ST段抬高型急性冠状动脉综合征女性患者在65岁时接受PCI，比同期男性患者更有可能发生主要心血管不良事件[28]。进一步的分析表明，女性ST段抬高型心肌梗死患者的充血性心力衰竭的发生率高于男性，而前者在发生心肌梗死时更容易发生心源性休克[5-7]。心源性休克发生时室间隔破裂发生率高和二尖瓣反流严重，这可认为是影响女性心肌梗死患者在院内预后不良的重要因素。
总之，上述病理因素可导致女性冠心病患者在PCI术后主要心血管不良事件发生率较高。
5. 血运重建
一项研究表明，女性冠心病患者血运重建率低也可能与较低的随访率、症状不典型、心肌缺血难以识别、不愿进行侵入性检查以及对女性的偏见有关[9]。
此外，与男性冠心病患者相比，女性冠心病患者在短期和长期随访期间的死亡率更高，这也可能减少了血运重建的机会[23,34]。此外，接受PCI治疗的男性冠心病患者通常具有更复杂的病变，这也可能是血运重建的独立预测因素[23]。
在病理生理学方面，男性患者更容易发生动脉粥样硬化斑块破裂、富含血小板的血栓和微栓塞[35]，而在女性患者中血小板对聚集刺激更敏感，这种病理生理学差异可能增加男性冠心病患者进行PCI或CABG的风险[36]。
另外，一些研究表明，男性冠心病患者比女性患者有更高的PCI或CABG病史，这可能是男性患者总的血运重建率更高的另一个原因[7，8]。
6. 其他危险因素
（1）抑郁 早期证据表明，女性在初次诊断出冠心病和急性心脏事件后会出现抑郁，从而在接下来的几个月中有发生全因死亡和主要心血管不良事件的风险[37，38]。
（2）乳腺癌 乳腺癌是世界范围内女性死亡的最重要原因之一。然而，在抗乳腺癌治疗中使用的雌激素受体调节剂可能会增加冠心病的发生率[39]。
（3）自身免疫性疾病 女性自身免疫性疾病的发病率也很高，系统性红斑狼疮尤其好发于女性。该病的致病性抗体可引起抗磷脂抗体综合征（血栓形成，血小板减少），从而累及冠状动脉，甚至导致急性心肌梗塞[40]。
因此，预防和减少女性高危疾病的发生，降低女性冠心病患者在PCI术后的死亡率和主要心血管不良事件发生率十分重要。
对于将来存在心血管事件的高风险人群和已经患有冠心病的人群来说，实施冠心病的一级预防和二级预防非常重要。目前，世界各地的学术机构已经制定了相关建议、科学声明、专家共识文件和临床实践指南，并提出了许多针对冠心病患者和PCI治疗患者的一级和二级预防措施。
然而，最新研究表明，在心血管疾病的一级和二级预防方面仍然存在显著的性别差异。与男性患者相比，有心血管疾病高风险的女性患者在未来10年很难控制她们的血压、血脂和体重，而且患有心血管疾病的女性患者在服用指导性药物依从性更差[41]。
因此，冠心病患者PCI术后的二级预防尤为重要。在坚持长期药物治疗的基础上，应管理控制危险因素，并进行适当的运动，尤其是具有较高危险因素和PCI术后预后不良的女性冠心病患者。
5.结论
长期以来，PCI一直是冠心病患者的主要治疗方法，这种治疗方法显著降低了心肌梗死的死亡率并且提高了患者的生活质量。
然而，女性冠心病患者相比于男性患者在PCI术后的主要不良心血管事件发生率和死亡率更高，而男性患者在血运重建中获益较大。
高血压、糖尿病和血脂异常是动脉硬化疾病的传统危险因素，严重影响冠心病的发生和发展。女性冠心病患者面临着更多的心血管危险因素和影响PCI预后的不利因素，这是女性患者PCI术后面临的主要挑战。
此外，还应该注意对绝经后女性非心血管危险因素的管理。同时，应及时发现并干预冠心病患者的心理疾病。
最后应该强调的是，对于65岁以上的人群和医疗资源薄弱地区的人群，冠心病的防治不容忽视。
参考资料：略
本文王志禄教授应IntechOpen出版社邀请为“Gender-related Differences in Health and Disease”章节撰写，文章已于近期发表。
王志禄
兰州大学第一医院
王志禄，主任医师，内科学教授，研究生导师，甘肃省卫生厅医学领军人才，中国医疗保健国际交流促进会胸痛分会常委。先后主持或承担完成国家、省级等课题8项，获奖4项，主编学术专著3部，发表论文50多篇，在Platelets等国际医学期刊发表文章近10篇，参与制定急性胸痛急诊诊疗专家共识等，长期为BMJ open、International Journal of Cardiac Science and Research、Journal of Clinical Laboratory Analysis、Journal of International Medical Research审稿。
郭娅娅
延安大学附属医院
医学硕士，主治医师，2018年毕业于兰州大学，现任职于延安大学附属医院心内科。2017年参与撰写题为“The impact of gender difference on clinical and echocardiographic outcomes in patients with heart failure after cardiac resynchronization therapy: A systematic review and meta-analysis”发表于《Plos One》，2018年撰写题为“Gender difference in clinical outcomes of the patients with coronary artery disease after percutaneous coronary intervention: A systematic review and meta-analysis”发表于《Medicine》，2020年撰写题为“Gender Differences in Clinical Outcomes of Patients with Coronary Artery Disease after Percutaneous Coronary Intervention”发表于《IntechOpen》。擅长冠心病、高血压、顽固性心力衰竭、心肌病等心内科疾病的诊断治疗及疑难危重患者抢救。
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