编译：肿瘤资讯编辑部 来源：肿瘤资讯
晚期转移性乳腺癌患者，很难治愈，治疗的目标是尽可能延长患者的总生存，改善生活质量。晚期乳腺癌的治疗，无论是哪一种分子分型的患者，在治疗的过程中，都有可能接受化疗，化疗是不可或缺的治疗策略。如何进一步优化晚期乳腺癌化疗的全程管理应用，是晚期乳腺癌临床管理的重要课题。今天，我们特邀国内三位知名的乳腺癌专家，一起探讨“晚期乳腺癌化疗全程管理的优化策略”这一话题。
孙涛教授
主任医师，教授，硕士生导师
辽宁省肿瘤医院
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会肿瘤相关性贫血专家委员会委员
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会常委
辽宁省生命科学学会副会长
辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省医学会疼痛学会分会常委
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省抗癌协会肝癌专业委员会常委
辽宁省科学技术协会高层次科技专家库专家
杨谨教授
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士，主任医师/教授
博士生导师，肿瘤内科副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会青年专业委员会候任主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
西安市医学会肿瘤分会常委兼秘书
李曼教授
医学博士，教授，硕士研究生导师
大连医科大学附属二院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会乳腺学组副组长
辽宁省医学会肿瘤学分会常委
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会常委
主持人：大家好，这里是肿瘤资讯乳腺癌月月谈第六期的采访现场。我们非常荣幸邀约到国内乳腺癌领域著名专家：来自辽宁省肿瘤医院的孙涛教授，来自西安交通大学第一附属医院的杨谨教授和来自大连医科大学附属第二医院的李曼教授，共同探讨“晚期乳腺癌化疗全程管理的优化策略”这一话题。杨谨教授您好，请您概述一下目前晚期乳腺癌的基本现状。
杨谨教授：乳腺癌是全球女性发病率最高的一个恶性肿瘤，严重威胁着全球女性的健康。按照最新的数据统计，每年全球乳腺癌的新发病例可以高达167万，其中52万最终会死于乳腺癌。大概4%-6%的患者在初始发病时，即为晚期转移性乳腺癌。早期乳腺癌在辅助治疗后，最终也会有30%-40%的患者会发展成转移性乳腺癌。一旦发展为晚期转移性乳腺癌，患者的预后不良，5年的生存率约为20%。近年来，我国乳腺癌的发病率呈现一个逐年上升的趋势，每年的新发病例高达20万，这跟全球有所不同。在欧美等发达国家，乳腺癌的发病率呈现一个平稳的状态，死亡率呈现逐渐下降的趋势。但是在既往乳腺癌发病率比较低的中国，目前，乳腺癌发病的升高趋势非常明显，尤其在沿海地区及中国的发达地区，这种趋势更加明显。
对于晚期转移性乳腺癌患者，它的治疗策略和早期患者基本是相同的，还是基于分子分型来选择治疗策略。主要的依据是根据患者等受体状态和HER2表达状态。如受体阳性的晚期转移性乳腺癌，随着内分泌治疗药物的不断涌现和现有的靶向治疗药物mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂的问世和临床应用，激素受体阳性的晚期转移性乳腺癌患者，生存得到了极大的改善，中位生存可以延长到五年。对于HER2阳性的乳腺癌，抗HER2靶向治疗药物在临床的广泛应用，也在一定程度上改写了这类乳腺癌患者的自然病程。对于三阴性乳腺癌而言，目前临床上可用的药物只有化疗，这一亚型的乳腺癌相对而言，是预后比较差的一个分子亚型。
主持人：谢谢杨谨教授。孙涛教授您好，请您为我们介绍一下晚期乳腺癌全程管理的概念。
孙涛教授：正如杨谨教授所说的，目前HR阳性的患者，由于新药的涌现，患者的预后得到了一个非常大的提高。对于HER2阳性的乳腺癌患者，曲妥株单抗的出现，也使患者的生存期和疾病控制时间都得到了非常好的改善。但目前，三阴性乳腺癌患者还缺乏相应的比较好的靶向治疗方式，只能通过化疗来解决目前的问题。由于这些患者治疗的改善和提高，生存的时间延长，在2003年，WHO提出了“把肿瘤作为一种慢性病治疗”的理念。这种慢性病治疗理念的出现，要求我们有一个长期治疗、优化治疗的思维贯穿始终。继2003年提出了把肿瘤作为慢性病治疗的理念之后，2011年圣安东尼奥乳腺癌大会提出“把乳腺癌作为一种慢性病来治疗”的理念。把乳腺癌作为慢性病来治疗，就需要我们优化晚期乳腺癌患者的治疗，我们在初始诊治乳腺癌患者时，就要确定一个长期的治疗目标。我们需要根据患者目前的状况，既往的治疗情况，在初始优化治疗的同时，跟进一个维持治疗。在这个基础上，2013年，我国的江泽飞教授提出了“全程管理”的治疗理念。即在接诊患者的起始阶段，就应该确立这个患者整体的治疗的计划，然后在患者接受一线规范的优化治疗的同时，在患者达到稳定以上的疗效之后，再给予维持治疗，在这个过程中，一定要加强患者不良反应的处理，同时还要强调患者的依从性管理。如果患者疾病出现了复发，我们后续应该给它做哪样的治疗。也就是说患者我们要对患者的整个疾病周期进行管理，整个治疗策略的制定要贯穿始终。
主持人：谢谢孙涛教授。李曼教授您好，化疗作为晚期乳腺癌不可或缺的治疗策略，请您和我们介绍一下晚期乳腺癌的治疗原则。
李曼教授：晚期乳腺癌的治疗主要遵循三大原则：以分子分型为基础，以综合治疗为中心，维持治疗是整个晚期转移性乳腺癌治疗的重中之重，也是一个升华。对于晚期转移性乳腺癌，首先应该对患者进行一个全面的评估，了解肿瘤的发展情况。首先，评估患者的肿瘤负荷，并进行一个穿刺的活检。了解肿瘤的激素受体状况，HER2状况，Ki67的表达情况，根据不同的分子分型，来选择不同的治疗策略。在明确了分子分型后，还要了解患者的治疗期望，既往的用药情况，如患者在治疗过程中所接受的化疗药物，目前身体的状况， ECOG评分，另外，还应该了解患者的意愿，患者的经济能力，根据综合治疗的原则，选择不同的治疗手段。首先，对于HR阴性，HER2阳性的患者，以靶向治疗为主。对于HR阳性的，Her2阴性的患者，如果没有内脏转移，首先选择内分泌治疗。而对于HR“阳性的，既往内分泌治疗无效的患者，或者三阴性的乳腺癌患者，更多的强调以化疗为主。综合治疗的原则，则是强调在晚期转移性的乳腺癌治疗中，要采用局部治疗与全身治疗相辅相成。对于HR阳性，Her2阴性的患者，更多的强调对于有内脏转移的这部分患者，在初始化疗后，进行维持治疗。那么维持治疗到底是选择以化疗为主的原药维持，还是选择换药的维持，是我们临床当中的一个难题。对于HR阳性，HER2阳性的部分患者，采取的综合治疗就是靶向联合化疗，治疗过程中，何时转为靶向联合内分泌的治疗，是晚期转移性乳腺癌治疗的难点。由此，我们可以看到，综合的治疗是强调的是在全身系统治疗的基础上，联合局部治疗，以及有效充分的联合我们现有的治疗手段，以达到延年益寿的效果。另外一方面，我们需要更多强调的是维持治疗。对一个晚期转移性的乳腺癌，维持治疗是一个热门的话题，维持治疗也是全程管理治疗当中的重中之重。关于维持治疗这一段，我们接下来想和大家做一个详细的讨论。
主持人：谢谢李曼教授。孙涛教授您好，请您为我们具体介绍一下目前关于晚期乳腺癌一线化疗方案的选择及相应的临床研究证据。
孙涛教授：目前晚期乳腺癌的化疗的选择有两种方式：一是两药联合的化疗方案，另一个是单药化疗。两药联合的化疗一般用于肿瘤负荷比较大，疾病进展特别迅速的，而且患者身体状况比较好的患者。对于一些疾病进展比较缓慢，肿瘤负荷比较小，或者既往内分泌治疗耐药的人群，可以选择单药化疗。联合治疗有它的优势，可以使肿块退缩的比较迅速，客观缓解率提高的比较好，而且无进展生存也有一个小幅的提高。单药化疗的毒副作用比较低，患者耐受性比较好，所以总体这两种治疗手段一定要根据患者的实际情况进行选择。
2013年NCCN指南推荐了对于晚期的乳腺癌的化疗方案，主要有3个两药联合的方案选择，包括吉西他滨联合紫杉醇（GT），多西他赛联合卡培他滨（TX），还有吉西他滨联合卡铂（GP）。我们可以看到，在一项入组了529名的患者接受过蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者的Ⅲ期研究中， GT方案对照单药T的方案，无论从客观缓解率，TTP，还是总生存上，都得到一个非常好的改善。因此被纳入了NCCN指南的推荐。在这里还要强调一点，虽然两药联合的方案，粒细胞减少的发生率稍比单药高一些，但是患者总体还是可以耐受的。所以GT还是不错的一个方案选择。在一项入组511名的患者中，多西他赛联合卡培他滨对照了单药的多西他赛，患者的总生存也得到了一个提升。主要的不良反应是胃肠道反应，但是这个毒副反应患者也是可以耐受的。关于三阴乳腺癌GP方案的推荐选择，大家知道，三阴乳腺癌它是一个恶性程度比较高，疾病进展迅速，目前没有更好的相应靶向治疗的推荐，的这种特殊形式的一个癌种。它的治疗方案主要是以化疗为主的推荐。我国著名的乳腺学界的专家胡夕春教授发起了CBCSG006的研究，它是国际上首个针对转移复发性的三阴乳腺癌的一个临床研究，这个研究第一次证实了就是GP方案优于GT方案，无论从非劣效性方面还是优效性的方面，都达到了最终的终点，证明了在三阴乳腺癌的治疗上，GP优于GT。GT的PFS是6.67个月，而GP方案达到了7.47个月，而且客观缓解率也得到了15%的提升，因此目前GP方案已经作为三阴乳腺癌推出好的治疗推荐，这个研究也已经发表在国际上一个非常重量级的杂志上，被大家反复的学习和引用。目前，这三个方案在临床上是一个比较好的推荐选择的方案。关于晚期复发性的乳腺癌，像我前面强调的，一定要根据患者的实际情况选择两药联合或者单药，在这种全程管理的贯穿理念的执行下，给患者选择最好的治疗手段。
主持人：谢谢孙涛教授。李曼教授您好，刚刚孙涛教授谈到了一线化疗方案的选择，接下来请您介绍一下目前关于维持化疗的方案选择。
李曼教授：维持化疗这个概念其实并不是很新，最初是从抗结核的治疗当中获得的经验，在白血病的治疗当中得到了很好的一个应用。但近年来，人们将维持治疗应用到肿瘤的治疗中，我们可以看到，在乳腺癌的治疗，包括肺癌的治疗，结直肠癌治疗当中，都提出了维持治疗的概念。什么是维持治疗呢？也就是说，对于乳腺癌的维持治疗，主要是指晚期转移性乳腺癌的一线治疗当中，通过药物治疗，得到完全缓解、部分缓解以及稳定的这部分患者，继续给予药物的治疗，叫做维持治疗。根据药物的选择不同，分为连续性的药物治疗以及转换性的药物治疗。一项入组了11个大型的晚期转移性乳腺癌一线治疗的荟萃分析告诉我们，对于晚期转移性乳腺癌的一线治疗，延长化疗可以使患者的PFS和OS得到明显的获益。正是因为这一个荟萃分析，让我们看到了维持治疗的希望。在维持治疗当中，最经典的一个案例就是在2013年韩国的一项研究，BR0702的研究，这个研究就是比较了在晚期转移性乳腺癌一线治疗的基础上，采用了吉西他滨联合紫杉醇的方案，一组应用原药的维持，另一组进行观察组，比较两者的PFS和OS。我们非常欣喜的看到，在这个试验的当中，吉西他滨联合紫杉醇作为维持治疗，患者的PFS达到了7.5个月，而观察组只有3.8个月。在OS当中，我们也看到了P值的统计学差异。应用吉西他滨联合紫杉醇作为一个维持治疗，可以使得患者的总生存达到了32.3个月，而观察组只有23.8个月。两者之间的比较，无论是在PFS上还是OS上都有一个明显的统计学的差异。正是这个临床试验，让我们再度的对维持治疗得到了信心。这个临床试验的亚组分析当也告诉我们，对于那些年龄小于等于50岁的，绝经前的患者，HR受体阴性的，通过晚期一线的治疗能够达到完全缓解或者是部分缓解的患者，以及伴有内脏转移，肿瘤负荷比较大的人群，采用维持治疗，获益更明显。维持治疗是否能给患者的生存质量带来更多的影响，也是大家关心的问题。在这个临床试验当中，维持治疗并没有影响患者的生活质量。 BR0702临床研究也是目前为数不多的，既能从OS当中，又能从PFS当中看到维持治疗获益的一个临床研究，让我们看到了维持治疗锦上添花的作用。
主持人：谢谢李曼教授。杨谨教授您好，近年来肿瘤治疗的全程管理是一个非常热门的话题，在其它瘤种中也体现了全程管理的理念。请您以晚期的非小细胞肺癌全程管理为例，为我们介绍一下肺癌全程管理方面的经验。
杨谨教授：晚期非小细胞肺癌，随着驱动基因的发现和不断问世的靶向治疗药物的应用，以及现在如火如荼的免疫治疗，针对一个晚期非小细胞肺癌的中位生存的记录，不断的在刷新，在被打破。我们可以看到，已经从90年代的以铂类基础的两药联合的中位的10月生存，延长到目前驱动基因阳性患者的39个月，甚至是更长。针对一个晚期非小细胞肺癌患者，治疗策略的选择，主要是基于驱动基因的突变。EGFR是最常见的，也是最重要的晚期非小细胞肺癌的驱动基因。在中国人群中，EGFR突变率高达30%到40%。根据现有的指南，存在EGFR驱动基因突变的人群，一代、二代和三代的TKI都已经获批上市。针对这类人群如何排兵布阵，有序的选择，全程的管理，使患者能够最大限度的延长生存，是每一个医生都需要思考的问题。在现有的指南下，EGFR突变患者首选第一代TKI，在疾病进展后，我们需要进行基因的检测，来确定患者耐药的机制，再进行后续的治疗药物选择。最常见的，如T790M的突变我们会选择第三代的TKI奥希替尼。在刚刚结束的2017年的ESMO大会公布的FLAURA的研究结果，为我们带来了第三代的奥希替尼新的试验数据。对于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线首选奥希替尼，刷新了既往的EGFR TKI的记录，PFS达到了18.9个月。对于脑转移的人群，它的优势更加明显。这也带来了一个问题——对于EGFR TKI的病人，未来在一线，我们是继续选择第一代TKI，还是第三代TKI，还需要后续更多的治疗来探索，评估患者OS的数据。
而针对于没有驱动基因突变的晚期非鳞癌患者，培美曲塞是一个非常好的化疗药物选择，培美曲塞联合顺铂是目前最优的化疗方案的组合，在这个基础之上联合贝伐珠单抗也是指南的优选。在维持治疗的数据中，化疗的维持治疗，无可否认，PARAMOUNT是最为经典的临床研究，在培美联合顺铂四个周期以后，培美曲塞单药维持为我们带来了一个更好的数据。单药的培美维持治疗相对于最佳的支持治疗，PFS从2.6个月延长到3.9个月。更可喜的是，OS从11个月延长到13.9个月，这也是在晚期非小细胞肺癌治疗中，单纯依靠化疗药物，打破了12个月的总生存，这是一个非常好的试验的数据，也正是因为这一研究，培美进入了晚期非小细胞肺癌维持治疗的最佳的选择队列，成为最经典的临床研究。
主持人：谢谢杨谨教授，最后请三位教授用简单的一句话就今天的采访内容总结。
杨谨教授：截止目前，晚期转移性的乳腺癌仍然是很难治愈的疾病，治疗的目标仍然是延长生存期，提高患者的生活质量。在治疗的时候，注重疗效的同时，一定要兼顾患者的生存质量。在治疗过程中，贯彻全程管理的理念。化疗方案的选择，化疗的周期数，停止的时间，都需要根据患者的情况个体化的对待。在循证、规范的基础之上掌握个体化的原则，做到延年益寿，细水长流。
孙涛教授：希望医生从接诊每一位患者的开始，就要秉承全程管理的一个理念，根据患者的实际情况，制定一个长期的治疗策略。在全程管理的思想的指导下，使患者疗效得到一个最好的提升，也使我们的诊治水平得到更好的提高。
李曼教授：今天我们讨论的主题是晚期乳腺癌全程管理的理念，我们强调的是，以分子分型作为晚期转移性乳腺癌治疗的前提，综合治疗为晚期乳腺癌治疗的一个原则。最后，我们更要强调的是维持治疗，这是晚期转移性乳腺癌治疗的一个精华。通过三个不同的原则，使得晚期转移性乳腺癌患者的全程管理得以更好的践行，从而是患者能够获得更优的生存。
主持人：谢谢三位教授，今天的节目就到此结束，期望大家关注下一期的乳腺癌月月谈。
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