10年CVD危险为“超高危”，这群患者的调脂治疗需强化！

本文作者｜中国人民解放军总医院  叶平教授

专家简介

在我国，冠心病合并糖尿病患者数量庞大。根据中国胆固醇教育计划（CCEP）调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）^[1]，冠心病合并糖尿病患者的心血管风险评估应属于“超高危”，如何对此人群加强管理？血脂管理如何做？这对于降低此类患者再发心血管事件风险极为重要。

巨大的患者数，严重的危害，强化血脂管理势在必行

流行病学数据提示，35岁以上的冠心病患者中约有25%合并糖尿病^[2]。基于我国冠心病的现患人数约达1100万 ^[3]，推测冠心病合并糖尿病患者数量巨大，此类患者未来高发的致残率和病死率不仅严重影响其生存状况，而且带来巨大的社会经济负担。

糖尿病是冠心病的等危症，是预测冠心病患者预后的一项重要的、独立的危险因素。冠心病具极高危心血管风险，冠心病合并糖尿病患者常显示冠状动脉病变更广泛、复杂，冠脉介入治疗难度更大，再发心血管病事件风险增加，影响整体病死率，具有“1 1＞2”的协同效应。我国的国人研究数据提示，冠心病合并糖尿病患者中1/4发生ACS，1/3经历心源性休克，发生心脏性猝死的风险增加3倍^[2]。因此CCEP 2019版专家建议指出，冠心病合并糖尿病患者应属于心血管风险“超高危”人群。这一概念的提出，也警示临床应更重视这一人群的整体管理。

根据病理生理学特点看患者降脂目标

LDL-C在ASCVD的起始及进展中具有重要的致病性作用。糖尿病患者(无论1型或2型)，除LDL-C的致病性作用外，其他脂质代谢异常也参与了ASCVD的发生及发展。糖尿病患者富含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白胆固醇水平明显增高，如残粒胆固醇也具有致动脉粥样硬化作用。ApoB的糖基化与血葡萄糖水平相关，糖基化的LDL更易发生氧化修饰，易致动脉粥样硬化^[2]。此外，糖尿病患者更常见小而致密LDL水平升高，其颗粒小、数目多，更容易侵入动脉壁，沉积于动脉壁内膜，加速动脉粥样硬化进展^[4]。因此，在临床实践中，虽然冠心病合并糖尿病患者LDL-C水平并不高，但由于伴有多种血脂异常，其对动脉粥样硬化的危害更高，进行强化干预势在必行。

2019 CCEP专家建议指出，LDL-C为降脂治疗的主要干预靶标。患者LDL-C降得更低些，维持低水平LDL-C时间越长，ASCVD事件风险下降越显著。对于合并糖尿病等的超高危ASCVD患者，应采取更加强化的降脂策略，进一步降低再发心血管事件和心血管死亡，LDL-C目标值为＜1.4 mmol/L。

各大权威指南对LDL-C目标值的下调始于2014年的IMPROVE-IT^[5]研究，其结果提示，与将LDL-C降至1.8 mmol/L相比，在他汀基础上联用依折麦布，急性冠脉综合征（ACS）患者LDL-C降至1.4 mmol/L以下，可使首次主要心血管事件风险降低6.4%[主要终点治疗所需病例数（NNT）为50]，心血管死亡、非致死性心梗或非致性卒中硬终点事件风险降低10%（NNT=56）。此后围绕前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂开展的数项临床研究再次证实，对于心血管事件极高危或超高危的ASCVD患者，强化降低LDL-C具有明确的心血管获益。

起始联合，冠心病合并糖尿病患者的更优降脂选择

与更低的降脂目标不相符合的是，DYSIS研究结果^[6]提示，冠心病合并糖尿病患者，仅有39.7%达到LDL-C目标值，这尚不足半数的达标率提示，冠心病合并糖尿病者的降脂策略需更积极。究其原因，他汀的降脂疗效具有“6”效应，即剂量翻倍后，其LDL-C降低作用只提高6%，而不良反应风险则随剂量增加而上升。且中国人群对他汀的敏感性和不良反应的发生率均高于白种人。因此与欧美指南更推崇大剂量高强度他汀治疗不同，对于中国人群，在单用他汀治疗LDL-C不达标时，提高剂量并不是一个最优选择。

因此，2019 CCEP专家建议提出，对于LDL-C基线值较高的极、超高危患者可直接启动他汀与依折麦布的联合治疗，使LDL-C达到<1.4mmol/L的目标值，或LDL-C较基线值降低≥50%。如果使用他汀联合依折麦布治疗LDL-C仍未达标者，建议加用PCSK9抑制剂。

他汀类药物通过抑制胆固醇合成发挥作用，而作为胆固醇吸收抑制剂的依折麦布则通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用，两者机制互补，协同增效。

依折麦布已在IMPROVE-IT研究中显示出了良好的降脂疗效，其与中等强度他汀联用后可使LDL-C降低50%~60%^[7]。纳入近5000例患者的IMPROVE-IT研究糖尿病亚组分析^[8]提示，与单独应用他汀治疗的糖尿病患者相比，联合他汀与依折麦布治疗者主要终点事件发生风险降低14%（风险比0.86，95%可信区间0.78~0.94，P=0.023），联合治疗组主要终点事件发生风险更为降低（图）获益优于整体人群。

图  超高危冠心病合并糖尿病患者他汀联合依折麦布获益更显著

ODYSSEY DM-INSULIN亚组分析也提示，ACS合并糖尿病患者若在最大耐受剂量的他汀治疗下血脂尚未达标，24周PCSK9抑制剂阿利西尤单抗治能使LDL-C降低达49%。ODYSSEY-OUTCOME研究在ACS合并糖尿病亚组分析同样显示，最大耐受剂量他汀联合阿利西尤单抗的临床获益更为明显。同样，FOURIER研究的糖尿病亚组分析表明，他汀联合依洛尤单抗可更大幅度地降低LDL-C水平，带来更为显著的心血管获益，表现为主要终点事件相对降幅和绝对降幅都进一步改善。

在安全性方面，一项纳入18项随机对照研究，纳入14471例高胆固醇血症患者的系统性回顾分析^[9]提示，与他汀单药治疗相比，加用依折麦布联合治疗并未导致肌痛、肌酸激酶升高、横纹肌溶解症、转氨酶升高、胃肠道不良事件，由不良事件而中断治疗等风险显著要低。由此可见，2019 CCEP专家建议的起始联合降脂方案，除可有效提高降脂达标外，安全性和耐受性良好，更适合超高危患者，如冠心病合并糖尿病。

综上所述，对于超高危冠心病合并糖尿病患者，由于其再发心血管事件风险极高，应将LDL-C <1.4 mmol/L作为降脂目标值，中等强度他汀联合依折麦布既能获得明显的降脂疗效，又具有良好的安全性与耐受性，起始联合治疗模式是一种合理的选择。

参考文献

[1]中华内科杂志, 2020, 59(1): 18-22.

[2]中国医学前沿杂志(电子版), 2018, 10(6): 1-130.

[3]中国循环杂志, 2019, 34(3): 209-220.

[4]J Atheroscler Thromb, 2008, 15: 250-260.

[5]N Engl J Med, 2015, 372(25): 2387-2397.

[6]Atherosclerosis, 2014, 235(2): 463-469.

[7]Atherosclerosis, 2015, 240(1): 161-162.

[8]Circulation, 2018, 137(15): 1571-1582.

[9]Am J Cardiol, 2008, 101: 1606-1613.