抗生素预防 COPD 急性加重，别只想到阿奇霉素！

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内很常见的一种慢性炎症性呼吸道疾病，也是全球疾病负担的重要组成部分和前三大死因之一。2019 年，其导致了全球 328 万人死亡，7443 万死亡残疾调整生命年损失。

据估计，大约 30~50% 的 COPD 每年至少会发生一次急性加重，并成为患者病程复杂化、生活质量和肺功能下降，以及死亡的主要原因，因此，预防急性加重是 COPD 管理的重要目标和关键环节。而预防性使用抗生素，已被建议作为预防某些经过选择的 COPD 患者急性加重的一种策略。

此前的研究显示，长期预防性使用大环内酯类药物可有效减少 COPD 的急性加重发生，但其对当前吸烟者的预防效果较差，且有些患者可能存在使用禁忌。因此，研究其他种类抗生素对于预防 COPD 急性加重的效果及其适用亚型，具有重要临床意义。

有鉴于此，Allinson 博士及其同事近期完成了一项旨在评估预防性多西环素治疗能否降低 COPD 患者急性加重发生率的随机对照试验（RCT），并提示多西环素可能仅对具有某些特征的亚型 COPD 患者有益。其研究报告发表在 2023 年 9 月出版《美国呼吸与重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med，AJRCCM）上。该期杂志还同时发表了 Adrish 博士等人针对该 RCT 所撰写的社论，^[1-2]以下将简要介绍这两篇文章的主要内容，以加深读者对于这一主题的了解和认识。

研究概况

Allinson 博士等人的研究是一项为期 12 个月的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究者从三个英国中心招募了 222 例患有中度至极重度 COPD，且有急性加重史的患者，并随机分配其接受为期 12 个月的多西环素 100 mg 每日一次，或安慰剂治疗。主要研究终点是受试者每人年的急性加重发生率。次要终点包括首次 COPD 急性加重出现时间，年急性加重率，COPD 相关入院、肺功能变化、呼吸系统健康状态和 C-反应蛋白水平等。

所有受试者的基线 FEV1 及其预测值 % 的平均值分别为 1.35 升（SD，0.35 升）和 52.5%（SD，15.9% 预测值）。研究前一年出现需要治疗的中位急性加重数为 2（SD，1-4）。共有 71% 的患者报告了 ≥ 2 次的急性加重，81% 的患者在基线时已接受了吸入皮质类固醇（ICS）治疗。

研究的主要结果

1. 两组之间的 COPD 急性加重率没有差异，多西环素/安慰剂的率比（RR）为 0.86；95% 置信区间（CI），0.67-1.10；P = 0.23。

2. 如果仅考虑需要治疗或住院的急性加重也没有发现组间差异。

3. 在预先计划的亚组分析中，多西环素似乎能更好地降低重度 COPD，以及嗜酸性粒细胞计数 ＜ 300 个细胞/μL 患者的急性加重率，其 RR 分别为 0.36（95%CI，0.15-0.85；P = 0.019）和 0.50（95% 置信区间，0.29-0.84；P = 0.01）。

4. 在治疗 12 个月时，使用圣乔治呼吸问卷评估的健康状况显示多西环素组更差（差值为 5.2 分，P = 0.007）。

5. 两组间的其它次要终点事件及副作用等均无统计学上的显著性差异，但多西环素组的胃肠道不良反应（如消化不良、恶心和呕吐）更常见（39 对 25 人次）。

研究结论

该研究的结果显示，在 12 个月的研究期内，多西环素并没有显著降低经常加重的 COPD 受试者的急性加重率，但其可能有益于那些 COPD 更严重或血液嗜酸性粒细胞计数＜300 个细胞/μL 的患者。

研究者认为：① 多西环素对于重症和嗜酸性粒细胞计数较低患者的较好作用，可能与其抑菌和抗炎的双重作用有关；② 而多西环素组患者健康状况评估较差的原因仍不清楚，可能与安慰剂组病情较重患者的选择性退出研究有关。

对于以上研究，来自休斯顿市贝勒医学院的 Adrish 博士等人进行了讨论：

一、预防性使用抗生素的先前研究及目前策略

此前，有关 COPD 患者预防性使用抗生素的研究主要集中于阿奇霉素，而涉及多西环素的 RCT 只有两个，并分别比较了多西环素/阿奇霉素/莫西沙星/安慰剂，对于细菌负荷的影响；以及多西环素 + 罗红霉素/罗红霉素/安慰剂对于患者年化急性加重率、肺功能和生活质量的影响，其结果是都没有发现组间差异。

最近的一篇 Cochrane 综述显示，预防性使用抗生素可使稳定期 COPD 患者发生 COPD 的比值比（Odd）降低 43%（Odd，0.57；95% 置信区间，0.42-0.78），每预防 1 人病情急性加重所需治疗的人数为 8。而且这一益处在评估连续性或间歇性抗生素方案的研究中都得到了证实。

随后的一项 Cochrane 综述比较了预防性使用不同类别抗生素在 COPD 患者中的效果，发现大环内酯类药物是唯一一类可以推迟患者急性加重复发时间，并改善其生活质量的方案。而喹诺酮类和四环素类药物则没有显示出任何明显的益处。

目前的慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）策略建议，对于具有以下指征的 COPD 患者，可以考虑添加大环内酯类药物，特别是阿奇霉素，来预防其急性加重：

a. 尽管使用了长效 β 受体激动剂 + 长效毒蕈碱制剂 + ICS 联合治疗，仍继续经历 COPD 的非吸烟者；

b. 基线血液嗜酸性粒细胞计数 < 100 个细胞/μL 者。

但值得注意的是，使用阿奇霉素预防 COPD 急性加重超过 1 年的有效性和安全性数据仍然缺乏。

二、关于上述 Allinson 等人的最新研究

尽管该研究也没有发现两组治疗之间存在急性加重发生率方面的差异，但其预先指定的亚组分析表明，多西环素可减少严重 COPD 和嗜酸性粒细胞计数 <300 个细胞/uL 患者的急性加重。这与前述两个 RCT 研究的全阴性结果有所不同。但该研究在设计方面也有值得商榷的问题。例如：

a. 该研究使用临床症状日记或医疗保健使用来定义其 COPD 急性加重，这与最近进行的其他预防性抗生素试验所使用的定义完全不同，后者多使用需要全身性类固醇、抗生素或两者兼有的治疗来定义急性加重。

b. 在该研究的亚组分析中，研究者将基线时的 COPD 严重程度分为中度、重度和极重度等 3 组，但极重度组的患者很少（n = 18，8%），这可能会影响其分析结果的效力。而更好的策略是将所有患者分为中度（FEV1 为 50% 至 ＜ 80%）和重度（即 FEV1 < 50%）两组，并进行比较。

三、细菌感染在 COPD 及其急性加重发病机制中的作用

现有证据表明，COPD 的急性加重是异质性的，目前已提出了多种表型和内型，包括细菌性加重、病毒性加重、嗜酸性粒细胞性加重，以及少炎性加重等。为进一步了解多西环素对稳定期 COPD 患者的潜在作用机制，有必要了解细菌感染在 COPD 及其急性加重发病机制中的作用。

除了促成气道炎症，细菌在 COPD 的疾病过程中也起着关键作用。数据显示，那些变形菌（Proteobacteria）增多和微生物组多样性较低患者，往往有更严重的病情和更频繁的急性加重，以及较低的 FEV1 和血液嗜酸性粒细胞计数。

四、多西环素可能使部分患者获益的潜在机制

多西环素是一种半衰期达 12~25 小时的四环素类抗生素，可以通过抑制细菌生长而发挥抗菌作用。这或许可以解释多西环素在这项研究中对于严重患者和血液嗜酸性粒细胞计数较低患者的有益作用。

主要基于动物模型的研究显示，除了抗菌特性以外，多西环素可能还有多种其它生物学特性，包括抑制来自刺激性炎症的细菌产物、阻断通过螯合细胞内钙途径的白细胞迁移、抑制磷脂酶 A2 和炎症介质的后续形成物，并抑制促炎细胞因子和一氧化氮合成等。

但在稳定期 COPD 患者中（N = 41）开展的一项为期 3 周的临床研究没有证实这些机制，也没有证实多西环素可以影响 IL-6、IL-8、中性粒细胞衍生的髓过氧化物酶，以及基质金属蛋白酶的水平。

小结

1. COPD 急性加重是造成 COPD 患者病程复杂化、生活质量和肺功能下降，以及死亡的主要原因，预防急性加重是 COPD 管理的关键环节和重要目标。

2. 先前的研究和当前指南都支持使用大环内酯类药物预防 COPD 急性加重，但其对当前吸烟者的预防效果较差，且存在使用禁忌，因此，研究其他种类抗生素的预防效果和适用亚型很有必要。

3. 作为相关领域内的首个 RCT，Allinson 等人的研究结果未能证明多西环素可预防普通 COPD 人群的急性加重，但其可能有益于重症和血液嗜酸性粒细胞计数减少的患者亚组。

4. 多西环素对于上述亚组患者的较好作用，可能与其抑菌和抗炎双重作用有关，但这一推测和上述研究结果都有待未来研究的进一步评估和验证。