更新要点：
1.依据 2019 版 WHO 乳腺肿瘤分类对乳腺病理诊断进行更新；2.按照 2018 版 ASCO/CAP 及 2019 版中国指南进行 HER2 判读更新，强调了 HER2 低表达判读；3.按照 2020 版 ASCO/CAP 指南，对 ER 和 PR 检测进行更新，提出了 ER 弱阳性概念；4.按照 2021 年乳腺癌 Ki-67 国际工作组评估指南，更新 Ki-67 评估，强调了临床实用性；5.增加乳腺癌 PD-L1 评估内容（22C3 CPS 及 SP142 IC 的判读标准）；6.增加乳腺癌新辅助治疗后病理评估内容。
规范诊断：
1.依据 2019 版 WHO 乳腺肿瘤分类对乳腺病理诊断进行更新：（1）Nottingham 组织学分级的核分裂象指标更新；（2）调整浸润性癌 NOS所涵盖的特殊组织学亚型；（3）小叶原位癌的组织学分型更新；（4）神经内分泌肿瘤（NET）&神经内分泌分化的细化；（5）新增少见类型肿瘤；（6）叶状肿瘤。
1.1 Nottingham 组织学分级的核分裂象指标更新：
WHO2012年以每10个HPF表达计算；WHO2019年改变为根据每平方毫米表述。
1.2 调整浸润性癌 NOS所涵盖的特殊组织学亚型：
1.2.1具有髓样特征的癌WHO2012年为独立类型而WHO2019认为是富含TIL的IBC-NST。具有髓样特征的癌包括髓样癌，非典型髓样癌和具有髓样癌特征的非特殊类型浸润性癌的诊断重复性差，且与基底样分子谱系的癌和BRCA1突变相关的癌的特征有重叠。不符合严格髓样标准的高级别乳腺癌中的高TILs在预后方面较好。出于临床目的，现在建议将具有髓样特征的癌视为富于TILs的IBC-NSTs谱系的一端，而不是一个独特的形态学亚型，并使用“具有髓样结构的IBC-NST”术语。总论部分特别描述了浸润性癌伴随的间质，常见的是富于细胞的纤维母细胞增生性反应，还可以是显著的玻璃样变，或间质成分很少。新版分类特别定义了浸润性癌伴有的纤维灶（fibrotic focus），即浸润性癌内部>1 mm的反应性间质纤维灶，文献报道此种纤维灶与侵袭性生物学行为正相关；还强调了肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）在三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌中的预后价值，并介绍了TILs的判读原则。强调了平均判读，而不是针对热点区域。
1.2.2嗜酸细胞癌，富含脂质的癌，富含糖原的透明细胞癌，皮脂腺癌，多形性癌黑色素细胞性癌，绒毛膜性癌，伴破骨细胞样巨细胞的间质细胞癌。以上几种癌在WHO2012年为独立类型，现在认为是NST的罕见亚型。“浸润性乳腺癌NST”章节的更新包括对混合性NST-特殊亚型定义的修改（现在扩展到包括10%-90%特殊亚型与NST混合的病例，建议回报两种成分的参数）；以前被认为是独立特殊的罕见亚型的几种类型现在成为NST下的“特殊形态结构”。
1.2.3炎性乳腺癌，双侧及非同时性乳腺癌在WHO2012为独立类型。现认为是具有独立临床表现，而不是乳腺癌的特殊亚型。
1.3 小叶原位癌的组织学分型更新：小叶原位癌（LCIS）在WHO2012年为经典型，多形性，巨腺泡型和大汗腺型；现在划分为经典型，旺炽型和多形性。经典型LCIS诊断标准：累及＞50%的TDLU或腺泡膨胀（大于正常腺泡或腺泡直径＞8个细胞）；旺炽型LCIS诊断标准：导管或腺泡有明显的扩张（直径达到40-50个细胞或间质缺乏稀少），常形成肿块状外观；多形性LCIS诊断标准：高级别核级（＞4倍淋巴细胞），可出现粉刺样坏死或大汗腺分化。
1.4 神经内分泌肿瘤（NET）&神经内分泌分化的细化：
1.4.1乳腺真正的原发性神经内分泌肿瘤分为NET、NEC。不常见，定义也不明确，应排除来自其他部位的转移。根据共识，高分化NETs大致相当于乳腺癌组织学分级1级（类癌）和2级（不典型类癌），低分化NECs则指小细胞癌和大细胞癌；明确的组织学特征，且神经内分泌标记物表达一致，才足以诊断为乳腺的NETs或NECs。目前，乳腺的NET或NEC是根据乳腺癌参数（如ER和HER2状态）进行治疗的。
1.4.2某些乳腺肿瘤伴有不同程度神经内分泌分化，如富于细胞性黏液癌和实性乳头状癌（包括原位癌和浸润性癌）；神经内分泌表达在非特殊类型浸润性乳腺癌中较为常见，所以大多数有神经内分泌表达的乳腺癌最终会被归类为非特殊类型浸润性癌伴神经内分泌分化；
注意：乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNEC）常与非特殊类型的乳腺浸润性癌共存。
1.5 新增少见类型肿瘤
1.5.1新增少见类型肿瘤-乳腺黏液性囊腺癌是WHO2019新提出的肿瘤，囊状结构内衬复层柱状细胞，胞浆内有丰富的黏蛋白，缺乏肌上皮，核基本位于基底部，轻度核异性，未见高级别核，类似于胰胆管或卵巢黏液性囊腺癌，见下图。免疫表型：大部分ER、PR和HER2阴性，一些病例表达CK5/6或HER2。原发于乳腺的黏液性囊腺癌，CK7阳性，但CK20和CDX2阴性，有助于鉴别转移性胰腺胆管粘液性囊腺癌。
乳腺粘液性囊性癌图示
1.5.2新增少见类型肿瘤-具有极性反转的高细胞癌
类似于甲状腺乳头状癌高细胞亚型的乳腺肿瘤；具有反向极性的实性乳头状癌。核极性反转的高柱状细胞排列成实性巢状和实心乳头状，细胞高柱状，胞浆嗜酸性；圆形到卵圆形细胞核，可见到核沟和核内的假包涵体。最常与IDH2 p.Arg172热点突变相关。临床过程缓慢，预后良好。免疫表型：三阴性，其余病例显示出弱或局灶性激素受体表达，Ki-67通常<20%、GCDFP-15、GATA3和Mammaglobin阳性以及TTF-1和TG阴性，支持乳腺起源。
具有极性反转的高细胞癌图示
1.6 叶状肿瘤
废除了将高分化脂肪肉瘤作为判断乳腺恶性叶状肿瘤的组织学标准。已有证据表明，这些叶状肿瘤内的异常脂肪细胞并不存在其他部位高分化脂肪肉瘤所特有的MDM2突变，没有转移潜能；导管周围间质肉瘤归为叶状肿瘤的亚型，现在被认为是叶状肿瘤的一种变异体。
2.按照 2018 版 ASCO/CAP及2019版中国指南进行HER2判读更新
HER-2 检测参考我国《乳腺癌 HER-2 检测指南（2019 版）》和《人表皮生长因子受体阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2016》；HER-2 的检测须在资质良好的病理实验室进行免疫组织化学（IHC）检测或原位杂交（ISH）检测；复发转移性乳腺癌患者，应尽量再检测 HER-2，以明确转移灶 HER-2状态。特别是病情发展不符合 HER-2 状态特点，更应重新检测 HER-2 状态。
HER2 判读IHC时，建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照
FISH判读时，HER2 明确为阳性及阴性结果的标准
研究显示，若采用第17 号染色体上的其他探针替代 CEP17，一部分的检测结果转变为 HER-2/第 17号染色体替代探针的比值>2.0，平均 HER-2 拷贝数/细胞≥ 6.0。此组特殊人群宜有更多循证医学依据的积累。
重新计数，如仍为该结果，则需要结合IHC结果
现有的临床试验数据，缺乏充分依据显示此部分患者能从抗 HER-2 靶向治疗中获益，对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据。
首次提出 HER2 低表达理念，见下表。40%~50%乳腺癌患者为HER2低表达，此类患者临床预后不佳。与IHC (0)患者相比，HER2 IHC1+乳腺癌患者的预后更差。需要针对这部分人群探索更有效的治疗手段。目前，DS-8201a（抗体-药物偶联物（ADC），其包含人源化HER2抗体曲妥珠单抗）治疗HER2低表达乳腺癌的Ib期研究结果已经显示了巨大应用前景，也可能对乳腺癌患者进一步细分人群带来积极影响。
3.按照2020版ASCO/CAP指南对ER和PR检测进行更新提出了ER弱阳性概念
按照 2020 版 ASCO/CAP指南对 ER 和 PR 检测进行更新，ER、PR的阳性阈值仍为≥ 1%，阳性应报告染色强度和阳性肿瘤细胞的百分比，但新增 ER 弱阳性判读。ER具体判读标准如下∶
对所有的乳腺浸润性癌和非浸润性癌标本进行雌、孕激素受体状态检测。ER 检测中有循证医学证据的是 ERα抗体。建议使用扁桃体组织或宫颈组织作为外对照；染色强度为弱或仅有 10% 细胞核着色病例的 ER 结果，应报告 0~10% 着色的病例的内对照。专家普遍认同 PR是重要的乳腺癌预后指标，建议将 PR 20% 阳性作为 LuminalA 型和 Luminal B型的临界值。ER弱阳性乳腺癌的临床处理仍然是个难题，参照指南这部分病例会从三阴性乳腺癌的治疗或者临床试验中排除。ER弱阳性的乳腺癌所具有的组织病理学（高组织学分级、地图样坏死、片状生长）特征、分子基因谱与三阴性乳腺癌相近。回顾研究显示：临界值/低水平ER表达的病例可能并不能从内分泌治疗中受益，但这类患者的总预后优于ER阴性（<1%）组。由于缺乏前瞻性研究的数据，需要综合其他临床病理学因子选择对ER临界值病例有益的临床决策，以便于临床细化ER临界值病例的治疗策略。
实践中注意组织病理学与 ER 染色的一致性，病理学类型与其有着很强的相关性，与预期结果不一致时需要重新复核。组织学1级的IDC或ILC，低级别的导管原位癌、包裹性乳头状癌，实性乳头状癌都往往表现为均匀的ER阳性，纯型小管癌、纯型黏液癌、纯型筛状癌多是ER阳性。特殊类型的低级别乳腺癌ER/PR（以及HER2）可以阴性，如腺样囊性癌、分泌性癌、低级别腺鳞癌、高分化鳞癌、低级别大汗腺癌、低级别纤维瘤病样化生性癌。这些类型虽然是三阴性，但其中一些患者预后较好。
4、按照2021年乳腺癌Ki-67国际工作组评估指南更新Ki-67评估，强调临床实用性
所有乳腺浸润性癌病例进行 Ki-67 检测，并对热点区的阳性细胞所占百分比进行报告（阳性定义为浸润癌细胞核任何程度的棕色染色）大部分专家认同<15％为低表达，>30％为高表达。三阴性乳腺癌病例中Ki-67往往30%~80%，HER2阳性/ER阴性的病例中Ki-67的主要阳性范围20%~60%，在ER阳性病例中Ki-67阳性指数变化范围较大。《乳腺癌 Ki-67 国际工作组评估指南》推荐采用标准化的打字机视觉评估法进行判读。
5、增加乳腺癌PD-L1评估内容（22C3 CPS及SP142IC的判读）
临床研究显示 PD-L1表达水平可能与 PD-1/PD-L1抑制剂疗效相关，PD-L1表达水平的准确评估将会影响患者的后续治疗。良性的扁桃体组织是一种理想的对照组织，包含阳性和阴性染色的上皮细胞和免疫细胞，可作为 PD-L1伴随诊断的阳性和阴性对照组织。阴性对照显示无细胞膜染色且无非特异性染色背景。报告中应标明所检测抗体克隆号及评分方式。
复发或晚期TNBC一线治疗方案：帕博利珠单抗+化疗(白蛋白紫杉醇，案杉醇或吉西他滨和卡铂)是1类推荐；阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇从2A类推荐转为1类推荐。
6、增加乳腺癌新辅助治疗后病理评估内容：包括MP评估系统；RCB评估系统；AJCC 评估系统。国际乳腺协作组推荐同时报告RCB分级和ypTNM分期，不一致时以更高风险为准。建议结合各单位实际情况选择一种评估系统进行评估。
小结：精准医疗时代赋予了病理科更多的责任和压力，同时也带来了新的挑战和机遇，如何在临床诊疗过程中，给予自身客观和清晰的定位，是每个病理工作人员需要直面的现实问题。科研方向的有效调整，需要与临床有效关联；治疗指南的更新，指南当中推荐级别的调整，会为我们带来了新的思考和灵感。病理诊断不单单是一张报告，一个术语，而应该是站在更高维度上的信息梳理和整合。
参考文献：主要是中国临床肿瘤学会（CSCO）2021乳腺肿瘤指南。
编辑：常青
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