日读163：【Stroke】血栓形成不是腔梗的因果危险因素

今天是我们一起学习的第163天

荐言

腔隙性卒中（LS），也称为小动脉闭塞，占所有缺血性卒中的1/4。 通常由脑小血管疾病 (cSVD) 引起，该疾病影响白质和深部灰质核内的小穿支动脉。 cSVD是非创伤性脑出血、血管性痴呆和认知障碍的主要原因。尽管 cSVD 很重要，但有效的治疗方法却很少，导致这一问题的主要因素是对疾病潜在机制的了解有限。

用抗血小板药和抗凝药进行抗血栓治疗是缺血性卒中二级预防的主要手段。血栓栓塞在心源性卒中和大动脉卒中中起着关键作用。然而，血栓形成是否是 LS 的始发事件尚不确定。

大型随机对照试验表明：抗血小板药物可降低卒中复发风险，但这些试验评估的是卒中整体人群，卒中亚型的亚组分析无法可靠估计其对 LS 的疗效。有一些试验的事后分析表明抗血小板有效，但另一些研究表明双抗无法降低事件发生率且增加脑出血风险。cSVD 是脑出血的重要潜在病理生理机制，因此需要严格控制抗血栓治疗过程中的出血风险。 这种考虑与越来越多地使用双重抗血小板药物以降低早期卒中复发风险更加相关。

检查两个过程是否因果相关的一种方法是孟德尔随机化（MR），它使用遗传变异作为工具变量来评估是否可能存在因果效应。由于遗传变异在减数分裂过程中是随机分配的，因此 MR 受反向因果关系和混杂因素的影响较小，并且可以产生与随机对照试验相当的结果。

先前的遗传学研究表明，与其他卒中亚型相比，血栓形成对于 cSVD 来说不太重要。 最近一项针对静脉血栓形成的全基因组关联研究（GWAS）对与血栓形成风险相关的遗传因素进行了更全面的评估，有助于明确血栓形成与 LS 和 cSVD 的关联。我们在 MR 分析中利用本研究的 GWAS 汇总数据来全面调查静脉血栓形成是否是 LS 和 cSVD 影像学标志物的因果危险因素。

有人认为 LS 可能有不同的亚型，每种亚型都有不同的病理生理学，一种与穿支动脉起源处的粥样硬化有关，另一种与弥漫性小血管病有关。 因此，为了增加研究结果的可信度，除了临床广泛定义的 LS 队列之外，本研究还纳入了一组经磁共振成像 (MRI) 确认的 LS。

（目前其实也有一种观点，孟德尔随机化的分析只能分析转录层面，而基因的表达有相当丰富的调控网络，这种关联落到临床上其实还有待确定）

背景

已知：尚不明确血栓栓塞是否为脑小血管疾病 (cSVD) 引起的腔隙性卒中 (LS) 的发病机制。虽然抗血小板药物广泛用于 LS 后的二级预防，但循证医学证据有限。 

研究目的：使用 2 样本孟德尔随机化来评估凝血状态改变是否在 LS 和 cSVD 中发挥因果作用。

方法

分析策略：

• 根据最近的一项全基因组关联研究 (n=81 190)，我们使用了 119 个与静脉血栓形成显著相关的遗传变异 (P<5*10负八次方)，并且连锁不平衡 r2<0.001 作为工具变量。
• 使用了 GIGASTROKE 联盟的卒中遗传关联（62100 例缺血性卒中病例：10804 例心源性卒中、6399 例大动脉卒中和 6811 例 LS）。
• 鉴于 GIGASTROKE 主要使用基于 CT 的表型分析，对 LS 的特异性较低，我们还使用了MRI确诊的 LS 患者的数据 (n=3199)。
• 我们还研究了 cSVD 与更多慢性磁共振成像特征的关联，即白质高信号 (n=37355) 和扩散张量成像指标 (n=36533)。

结果

孟德尔随机分析显示：

1、与静脉血栓形成遗传易感性相关的卒中亚型：

• 任何缺血性卒中（OR 1.19，95% CI 1.13–1.26）
• 心源性卒中（OR 1.32，95% CI 1.21–1.45）
• 大动脉卒中（OR 1.41，95% CI 1.26–1.57）

2、不相关的卒中亚型：

• GIGASTROKE 中 LS （OR 1.07，95% CI 0.99–1.17）
• MRI证实的 LS （OR 0.94，95% CI 0.81-1.09）

3、基因预测的静脉血栓形成风险与 cSVD 的影像学标志物无关。

结论

这些发现表明，血栓形成的改变在心源性栓塞和大动脉卒中的风险中发挥着一定作用，但并不是 LS 或 cSVD 影像学标志物的因果危险因素。

这可能解释了为何抗血栓药物治疗 cSVD 效果较差，并强调有必要在 不同亚型 LS 的队列中进行进一步试验，以评估不同抗血栓治疗方案的疗效。

原文DOI：10.1161/STROKEAHA.123.044937

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