大多数痴呆通常起病隐匿、发展缓慢且老年人群较为多见。与临床典型缓慢进展性痴呆相比,快速进展性痴呆(rapidly progressive dementias,RPD)为急性或亚急性起病,病情进展迅速,在较短时间内即出现认知功能严重减退,一般从疾病发生到痴呆出现,时间小于1~2年,甚至几个月或几周,且部分具有可逆转性及可治性[1]。
Geschwind等[2]研究报道指出RPD的病因分类中62%为各种类型朊蛋白病,15%为其他类神经变性疾病,8%为自身免疫性疾病,4%为感染性疾病,2%为肿瘤性、代谢性、精神性、血管性疾病等。提示RPD具有病程界定尚不统一、病因复杂、临床诊断较困难等特点,成为神经病学中的难题。因此全面了解RPD并快速、有效地评估及准确的临床诊断对其治疗具有重要的意义。
RPD是一种由神经变性、感染、自身免疫、肿瘤、代谢等多种原因引起的特殊综合征,其特点是从出现认知功能下降到完全痴呆的整个病程中,病情发展速度远超过临床典型痴呆。尽管目前许多文献将这类痴呆命名为“快速进展性痴呆”,但未给予明确时间界定和具体的临床诊断标准。
目前为止,尚未有大家公认的及明确的RPD定义及诊断标准。Yun Tae Hwang等[3]侧重从2种情况去理解该定义:一种情况为病程进展快速,从正常认知功能发展到完全痴呆的时间在一个特定范围来定义。对于从正常认知发展成痴呆的特定时间范围,大多数文献报道认为在3~24 月不等,甚至更长。
国学者San Francisco认为从首发症状发展为痴呆的时间小于2年,通常小于1 年。Kelley等[4]研究认为RPD从临床起病进展至严重痴呆或者死亡的时间在18月以内。Geschwind等[5]研究认为RPD在临床起病的1~2年内进展至痴呆,通常多数为数周或数月。Papageorgiou等[6]认为RPD是在数月内出现明显的认知功能受损的一类痴呆,并将临床上3年以内出现的RPD纳入其研究入组标准。同时Josephs等[7]研究认为RPD生存时间少于4年,一般在0.2 ~3.5年。
Sala等[8]认为痴呆出现在发病的1月至1年以内,同时以该时间标准研究发现继发可治疗性RPD最为多见[9]。另一种情况为患者临床诊断某种类型痴呆明确,但其认知功能下降的速度与该诊断疾病的痴呆病程不相符。如典型的阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)进展缓慢,存活时间大约为8年,认知功能的简易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)评分每年平均下降3分。而快速进展型的AD进展迅速,存活时间少于4年,MMSE评分每年平均下降6分[9]。
RPD按照VITAMINS助记法进行病因分类,分为血管性(vascula)、感染性(infectious)、中毒代谢性(toxic-metabolic)、自身免疫性(autoimmune)、肿瘤性(malignancy)、神经变性性(neurodegenera-tive)、医源性(iatrogenic)及系统性(systemic)8 大类。
RPD临床上最常见疾病为朊蛋白病(约62%),但除了朊蛋白病外,临床很多其他疾病(约38%)也可表现为RPD,其他病因包括其他神经变性性(朊蛋白病除外)、血管性、肿瘤性、代谢性、自身免疫性等。
美国加州大学研究报道,在RPD的非朊蛋白病的病因分类中,39%为其他神经变性性,22%为自身免疫性,6%为感染性,4%为血管性,6%为肿瘤性,4%为代谢性,病因未明为12%。因此,其中部分RPD是可治性或可逆性。希腊某痴呆研究中心发现,可逆转性病因造成的痴呆约占27%,其可逆性病因包括代谢性、感染性、自身免疫性、血管炎及脑积水[6]。
美国朊蛋白病理检验中心对1 106例RPD患者脑活检提示,RPD潜在可治性病因(包括免疫性、感染性、代谢性、血管性等)占总病例的6.4%[10]。在RPD 8类病因分类中,神经变性性RPD所占比例是最多的,也是最为常见的。潜在可逆性病因在RPD中虽比例较少,但这类痴呆的早期诊断及治疗将对疾病恢复有重要意义。表1对RPD具体病因做相关分类。
许多文献报道均以RPD为题名,但大多数未曾描述具体的诊断标准。临床上RPD的诊断通常大多数首先考虑Creutzfeldt-Jakob病(CJD),但RPD的病因鉴别诊断却繁多复杂,且RPD的临床治疗几乎首先依赖明确诊断,所以需要一个全面的、系统的及实用的临床评估及诊断方法。
RPD的临床评估及诊断首先基于详细的、全面的病史采集,病史的可靠性及全面性直接影响RPD的诊断。病史重点阐述首发症状、病程进展、发病人群及年龄、院外服药情况、家族史、教育程度及潜在的致病因素。尤其是病程对RPD的诊断具有提示意义。如桥本脑病病程中可能出现复发缓解—缓解及类似卒中样临床症状,而散发性CJD病程呈现暴发性,约85% 患者在1 年内死亡[11,12,13]。因此潜在致病因素对诊断可逆性RPD有一定帮助。同时患者药物服用史有时对诊断也是至关重要的,如Tsao[14]报道抗胆碱药物可引起亚急性、可逆性的幻觉和记忆障碍,临床上容易造成误诊。
神经系统体检是必需步骤且应及时进行,可进一步判断是否有其他系统受累。因RPD少数由系统疾病引起(如高血压脑病),所以全身体格检查有时也必须进行,神经系统体检和全身体格检查二者均需全面。尤其神经系统阳性体征对病因的筛查有提示意义,如颅神经检查中动眼神经异常,提示有进行性核上性麻痹(PSP)或皮质基底节变性(CBD)的可能;眼底的检查对排除某些临床引起高颅压的疾病有一定作用;静止性震颤、运动迟缓、肌张力障碍及肌僵直等锥体外系症状可以出现代谢性脑损伤(如肝豆状核变性),但同时神经变性损伤也可出现该类临床症状。
此外RPD患者临床常有明显的额叶释放征(强握、摸索及吮吸等),锥体外系或额叶病变可出现Myerson征。除了神经系统体检,专业的神经心理学测试也是RPD患者一项扩展性的神经方面检查。神经心理学测试可以应用于临床评估记忆、执行功能、语言及视空间功能。若专业的神经心理学测试条件不能具备,蒙特利尔认知评估表(the Montreal cognitive assessment,MOCA)可以对认知功能评估有一定的提示作用。
临床上RPD有许多重叠的神经系统症状和体征,因此必须进行相关的辅助检查以进一步明确诊断,并且辅助性检查必须全面,其中包括RPD最常见的8大病因针对性筛查,同时注重可治性病因的检查,早期可治性病因的明确诊断,对临床治疗及预后具有重要意义。但目前RPD尚未有明确的诊断标准,需要进行排除性检查及脑活检确诊(见图1)。
患者需要进行全面的常规的实验室检查(血液、尿液及脑脊液)、影像学及电生理筛查,以便进行下一步的评估确诊。其中血液筛查通常包括血常规、血生化(包括钙、磷、镁)、肝功能、肾功能、风湿类相关检查(血沉、类风湿因子、C-反应蛋白、抗核抗体等)、甲状腺功能及甲状腺相关抗体、同型半胱氨酸、副肿瘤抗体、HIV血清学、维生素B12等。
脑脊液常规筛查包括脑脊液细胞学、蛋白及糖含量、IgG抗体、寡克隆带及性传播疾病相关实验室检查。此外还有尿液、颅脑磁共振平扫及脑电图筛查对诊断具有初步鉴别作用。炎症标志物脑脊液蛋白、白细胞计数(与血清IgG指数作比较)及寡克隆带的升高提示有自身免疫性或感染性疾病的可能。
部分自身免疫性或副肿瘤脑病是可治性的,故血清或脑脊液抗体筛查对免疫相关性RPD早期诊断具有重要意义。同时促甲状腺激素、维生素B12、尿液分析对代谢类可逆性痴呆筛查往往有用。脑电图对排除癫痫及CJD具有一定的帮助,典型CJD脑电图可表现为周期性1~2 Hz三相波,但是该波也可以出现在AD及路易体痴呆的晚期。
对初步常规的临床实验室、影像学及电生理筛查未有明确结果的患者需进一步对RPD常见的8大病因采取针对性排除检查方法。
排除感染性疾病患者进一步检查包括病毒聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)及培养、细菌抗酸染色及培养、Whipple菌PCR等。同时腰穿脑脊液检查对筛查感染性、自身免疫学及肿瘤性病因有时起到重要作用。神经系统的快速损伤通常提示与神经梅毒有关,需要进行梅毒筛查[14]。
脑脊液细胞数、分枝杆菌培养、抗酸染色检查均不能证明某些分枝杆菌存在,有报道RPD患者脑组织PCR检查发现一种非典型的抗酸杆菌(新金色分枝杆菌)。
神经变性性病因在RPD病因中占有的比例最高(约77%),且变性性疾病中CJD占有的比例最高,故针对神经变性性病因重点行排除CJD检查。其检查主要包括脑脊液14-3-3蛋白、Tau蛋白、神经元特异性烯醇化酶、脑电图等。有研究报道14-3-3蛋白对CJD诊断的敏感性为48%、特异性为66%。
脑电图对CJD诊断有一定帮助,脑电图典型周期性1~2Hz三相波可出现在散发性CJD中,但大多出现在疾病晚期且并非所有病例中[15,16]。有研究[17]认为,脑脊液Tau蛋白及神经元特异性烯醇化酶对诊断CJD比14-3-3蛋白及脑电图有更高的敏感性及特异性。CJD的最终确诊依赖脑活检,变异性CJD可行扁桃体组织活检确诊。
针对免疫性病因的筛查,需要进一步行补体C3、C4、血清补体、抗SSB抗体、抗ds-DNA抗体、抗史密斯(Smith)抗体、肿瘤及副肿瘤抗体检查。自身免疫性(非副肿瘤性或副肿瘤性)脑病最常见的相关抗体有抗HU抗体(最常与小细胞肺癌相关)、抗Ma2抗体(与睾丸生殖细胞肿瘤相关)、抗CV2/CRMP5抗体(与小细胞肺癌及胸腺瘤相关)、抗2α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体抗体、抗电压门控钾离子通道(VGKC)受体抗体及抗γ-氨基丁酸(GABAB)受体抗体。其中有些抗体对肿瘤有较好的提示意义,如抗Ma2抗体通常与睾丸肿瘤相关,此时可行睾丸超声相关检查。自身免疫性脑病是引起RPD相对常见的病因之一,临床进展迅速且具有波动性,通常外周血自身抗体检测阳性及脑脊液中有炎症迹象(脑脊液细胞增多、蛋白质含量升高、IgG指数增加)[18]。
针对肿瘤性或副肿瘤性病因的筛查,有些肿瘤在发现之前可能有副肿瘤指标异常,肿瘤标志物有利于肿瘤的早期发现。脑脊液细胞学检查发现脱落的肿瘤细胞对肿瘤的诊断有决定性作用。血清肿瘤标志物对肿瘤的筛查具有重要意义,其中某些标志物对肿瘤诊断具有较高的特异性。同时临床可行胸部X线片及全身CT检查,必要时可行核磁共振及正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查。如原发性中枢系统淋巴瘤核磁共振表现为T1WI呈低或等信号影,T2WI呈等、稍高、高信号影,DWI呈高信号影,病灶周围轻、中度水肿;增强后为明显均匀强化、缺口征及尖突征[17]。通常临床上连续性脑脊液细胞学筛查对于原发性淋巴瘤诊断是必要的。
颅脑核磁共振异常表现(如脑梗死、脑灰质或白质出血)常可将血管炎性病变与其他类RPD(如中风)相鉴别。丘脑及胼胝体大的血管闭塞或特定部位多发性梗死也可表现为RPD。血液高黏(红细胞增多症)及单克隆丙球蛋白病(Waldenstrom巨球蛋白血症)通过引起脑部微小血管缺血而表现为RPD。
因此,中枢神经系统血管炎是自体免疫性疾病,但它直接影响血管而作为RPD血管性病因的一类。原发性中枢系统血管炎需要鉴别诊断时,除了行常规风湿指标(血沉、C-反应蛋白及补体等)筛查外,需进一步行脑部核磁共振、脑血管造影甚至脑膜及脑组织活检以明确诊断。
中毒代谢性病因的筛查可行24h尿重金属(铜、铅、铋、锂等)、血清维生素B12/B1、血清甲基丙二酸、血清铜及24h尿铜等检查。如维生素B1缺乏会引起Wernicke脑病,临床呈现典型的3 大症状(垂直或水平眼球震颤、共济失调及记忆丧失)。铋中毒可以引起类CJD临床症状,临床初期表现为表情淡漠、轻度共济失调、头痛,后发展为肌阵挛、构音障碍,严重时出现幻觉、癫痫发作甚至死亡。血液中铋>50mg/L被认为是中毒的范围。针对药物性及多系统性病因,患者通常有长期服用药物史及除脑部症状外其他多系统的症状,其病因寻找相对其他病因较易。
通过上述临床常规及针对性病因筛查仍不能明确诊断,需行脑活检明确病因。脑活检在痴呆中诊断率一般有20% ~57%[19,20],同时约14%的CJD脑活检结果为假阴性[21]。
RPD是一类进展迅速的痴呆综合征,在较短时间出现智能减退达到严重程度[22,23,24]。但目前对于快速进展性痴呆未有明确的定义且病因分类较繁多,虽然实验室、影像学及电生理方面技术的发展给诊断提供了很大帮助,但RPD的诊断仍面临较大困难。部分病因具有可治性或可逆性,早期诊断及治疗可使病情好转甚至疾病治愈,所以临床对这类RPD的诊断特别重要,需要进一步重视与关注。
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文献出处：徐大兵,王训,程楠,王佳炜,吴君霞,韩咏竹,杨任民.快速进展性痴呆临床分类及诊断研究进展[J].甘肃中医药大学学报,2016,33(01):90-94.
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