星期六
2019年12月28日
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免疫治疗相关毒性管理
接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的免疫抑制原则（IMMUNO-A）
IMMUNO-A,1/3
一般原则；类固醇使用原则
英文版
中文版
一般原则
●鼓励与相应疾病的亚专科专家密切探讨。
►复杂案例或涉及多系统的免疫相关不良事件（IrAEs）的管理，可能需要转介至三级医疗中心。
●一些选择性的免疫相关不良事件（包括甲状腺功能减退症和其它内分泌免疫相关不良事件）可能可以用激素补充治疗，而不需要用皮质类固醇治疗。见内分泌毒性章节。
●在免疫治疗过程中，允许使用失活或灭活的疫苗。由于活疫苗的使用缺乏明确性，因此不建议在ICI治疗期间接种活疫苗。
免疫相关不良事件（IrAEs）管理中类固醇使用的原则
●糖皮质激素是大部分免疫治疗相关不良事件的主要治疗手段。
●早期使用糖皮质激素干预是免疫相关毒性一般管理的一个关键目标。
●使用糖皮质激素治疗免疫相关不良事件并未显示会降低抗肿瘤的疗效。
►鉴于潜在降低免疫治疗有效性的可能，在没有特定指征的情况下（如先前有过输注反应或与化疗同步），不推荐常规使用皮质类固醇进行预处理。
►为了预防免疫相关不良事件（尤其是肺炎和肝炎）复发，类固醇递减可能需要较长的时间（>4周，有时候需要6-8周甚至更长时间）。
●类固醇的剂量
►关于各种毒性根据不同等级所使用的类固醇剂量，请参阅相应页面的具体建议。如有再次挑战接受免疫治疗的指征，按器官部位的指导意见请参阅再次挑战接受免疫治疗的原则（IMMUNO-C）。
►对于神经系统irAEs、心脏irAEs、3或4级irAEs，应给予较高剂量的类固醇（如甲基强的松龙或泼尼松1-2 mg/kg/天）。
►对于存在免疫相关性皮炎的患者，对比低效能类固醇的长期用药，首选较高效能（例如：2级或3级）糖皮质激素的局部短期用药。
●类固醇的递减
►可能需要较长的时间来递减类固醇的剂量（>4周，有时6-8周或更长时间）以预防免疫相关不良事件（IrAEs）复发，尤其是肝炎和肺炎。
●预防措施
►对于接受“泼尼松 20mg或20mg以上qd”等效剂量的类固醇，持续治疗4周或以上的患者，可考虑采取预防卡氏肺囊虫肺炎（PJP）的措施。参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》。
►对于接受“泼尼松 20mg或20mg以上qd”等效剂量的类固醇，持续治疗6-8周或以上的患者，可考虑采取预防真菌感染的措施（例如氟康唑）。
►可考虑采取预防带状疱疹再激活的措施。参见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》。
►在持续运用糖皮质激素治疗期间，对于存在较高胃炎风险（例如：使用非甾体类抗炎药、抗凝药）的患者，可考虑使用质子泵抑制剂或H2阻滞剂。
►如果患者需要长期使用类固醇，他们就存在发生骨质疏松症的风险。应提供维生素D和钙补充剂以预防发生骨质疏松症。建议转诊行物理治疗和负重锻炼。
IMMUNO-A,2/3
抗TNFα药物
英文版
中文版
●抗TNFα药物（如：英夫利昔单抗或FDA批准的生物类似药）在治疗免疫相关性结肠炎和炎性关节炎方面特别有效。
病毒再激活
●使用英夫利西单抗有乙肝病毒再激活的风险。在使用TNF抑制剂之前检查乙型肝炎和丙型肝炎，并在治疗期间和治疗后数月对HBV/HCV携带者进行监测。
●存在结核病（TB）活动的风险。在使用TNF抑制剂之前检查潜伏性/活动性TB。不应因为行结核病相关检查而推迟抗-TNFα药物开始用于治疗免疫相关不良事件的时间。
►急性情况下，在给予抗TNFα药物之前，不需要等待TB试验的结果。
►首选干扰素-γ释放试验用于结核病的检查。
抗TNFα治疗的指征
●对于发生严重免疫相关不良事件的患者，如果在48-72小时内对类固醇治疗无效，在相关的内科专家会诊指导下早期（72小时内）开始使用抗-TNFα 治疗（例如：英夫利昔单抗 5 mg/kg）可能是必要的。
►对于接受类固醇和英夫利昔单抗治疗的患者，需要进行密切监测和随访，以评估其反应。
►可能需要给予额外剂量的抗-TNFα治疗，应在首次使用英夫利昔单抗或FDA批准的生物类似药后2周和6周施用。
●发生免疫相关性肝炎的患者应避免使用抗-TNFα药物。
►α4β7整联蛋白抑制剂（例如：维多珠单抗）可考虑用于合并肝炎和免疫相关性结肠炎的案例的治疗（这种情况下禁忌使用英夫利昔单抗）。
►其它抗TNFα药物可能可以用于某些免疫相关不良事件；见相应各种毒性的章节。
IMMUNO-A,3/3
用于特殊群体的注意事项
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中文版
●有HIV或病毒性肝炎病史的患者可能是免疫治疗的适应症患者。
●先前存在自身免疫性疾病的患者或器官移植受者可能是免疫检查点阻断的适应症患者。
●自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，尤其是如果免疫抑制药物不能控制或需要大剂量的免疫抑制药物的患者，不大可能适合接受癌症免疫治疗。
用于先前存在自身免疫性疾病的患者的注意事项
●基于抗CTLA-4的治疗相比基于抗PD-1/PD-L1路径的治疗，基础自身免疫性疾病恶化的发生率较高。
●对先前存在自身免疫性疾病的患者，建议优化免疫抑制并由相关的亚专科医生进行密切随访。
►免疫抑制方案的目标是：在开始癌症免疫治疗前，允许使用类固醇的剂量<泼尼松 10 mg qd或其它等效剂量的类固醇。
用于器官移植受体的注意事项
●已有在接受癌症免疫治疗中移植失败的报道。移植器官损失可能成为接受癌症免疫治疗治疗的一个结果，应就此和患者及器官移植团队进行讨论。
►对于接受实体器官移植、如果发生移植物排斥有可行替代治疗方案的患者（如：肾），可能是免疫治疗的适应症患者，尤其是如果先前没有移植排斥的证据且如果处于免疫抑制的维持治疗阶段。
用于先前接受过异基因干细胞移植的患者的注意事项
●发生移植相关并发症的风险增加，包括可能致命的移植物抗宿主病（GVHD）。
●应在免疫治疗开始之前与患者和干细胞移植医生进行仔细讨论。
接受免疫治疗的患者的宣教原则
（IMMUNO-B）
IMMUNO-B,1/3
医疗卫生专业人士（HCP）信息
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中文版
开始接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗之前：
●评估患者对疾病和治疗建议的理解情况。
●向患者说明使用免疫检查点抑制剂的作用机制和基本原理。
●记录所有可能受到影响的器官系统（例如：肺、心脏、神经系统、肌肉骨骼）的基础病况。
●记录所有自身免疫性疾病的病史很重要。
●记录所有使用的药物，包括非处方药和草本补充用药。
●应建议育龄期患者在免疫治疗期间和最后一次免疫治疗给药后至少5个月内采取有效的避孕措施。
►免疫疗法对人类生殖功能的影响尚不清楚。对于尚未完成生育计划的所有准备开始接受免疫治疗的患者，请考虑生育力（精子、卵子）保存和转介生殖内分泌科。
●在免疫治疗期间和最后一次免疫治疗给药后至少5个月内，禁忌行母乳喂养。
●为患者提供一张皮夹卡并指导他们使用，卡片内容概述：他们正在接受的免疫治疗、可能发生的免疫相关不良事件以及肿瘤科治疗团队的联系电话号码。
●评估患者监测和报告潜在irAE的能力。可能需要照护者参与。
●评估患者在治疗过程中潜在的家庭护理支持服务需求。
●向患者说明ICI治疗的潜在毒性，包括表现的症状和出现的时间。
●告知患者现有的教育资源：
▶了解免疫疗法的副作用：
https://www.nccn.org/images/pdf/Immunotherapy_Infographic.pdf
▶肿瘤科护理学会：免疫治疗皮夹卡
▶癌症免疫疗法学会：了解癌症免疫疗法（第5版）
▶免疫治疗的目标：
https://aimwithimmunotherapy.org/
教导患者如果出现以下情况，请通知肿瘤科治疗团队：
●出现任何新的症状或症状，包括严重疲劳、头痛、皮疹、咳嗽、气短、胸痛、腹胀、大便方式改变、体重减轻、视力改变或眼痛、严重肌肉无力、严重肌肉或关节疼痛、和/或情绪变化。
▶免疫相关不良事件可以在免疫治疗完成后发生。患者在免疫治疗结束后，应至少监测症状2年。
●患者由其他医护人员进行评估或住进医院。
●使用任何新的药物，或在接受任何免疫接种或接种疫苗之前。
▶在免疫治疗过程中，允许使用失活或灭活的疫苗。由于活疫苗的使用缺乏明确性，因此不建议在ICI治疗期间接种活疫苗。
IMMUNO-B,2/3
医疗卫生专业人士信息（续）
英文版
中文版
毒性管理：
●当计划给予药物处理ICI相关毒性时，检查该种药物是否有与患者正在使用的药物产生相互作用（如QT延长）的潜在可能性。
●轻-中度不良事件
▶提供对症处理
▶如果不清楚irAE是否正在进展，可能需要推迟免疫治疗，或直至不良事件缓解至1级或治疗前的基础水平
▶如果不良事件没有改善，可能需要给予糖皮质激素治疗。如果需要激素替代治疗，通常需要终身给药并可能需要在免疫检查点抑制剂治疗结束后继续使用。
●重度不良事件
▶终止使用免疫治疗
▶立即开始使用糖皮质激素治疗。应考虑静脉输注甲基泼尼松龙直至有毒性改善的证据。
▶对于类固醇难治性不良事件，可能需要额外的免疫抑制治疗。
▶可能需要住院治疗和额外的支持治疗。
●在免疫抑制治疗期间进行的支持治疗可能包括以下几条：
▶监测血糖水平
▶质子泵抑制剂或 H2阻滞剂预防胃炎
▶预防性使用抗菌药物和抗真菌药物来预防机会性感染
▶补充维生素D和钙以预防骨质疏松症
IMMUNO-B,3/3
患者教育观念
英文版
中文版
●宣教工作必须考虑到患者的主要语言和识字水平。
●在治疗开始时应进行宣教，并且以后应定期宣教，因为irAEs的轨迹是可变的。强化教育观念至关重要。
免疫治疗的背景：
●免疫系统的功能之一是区分健康细胞和异常细胞。在肿瘤细胞的表面存有与免疫细胞相结合的蛋白质，这些蛋白质具有阻断免疫细胞将肿瘤细胞识别成外来物的能力。
●免疫检查点抑制剂是一类可以阻止肿瘤“隐藏”或“逃避”机体天然免疫系统的药物。检查点抑制剂可以阻断上述蛋白质，从而“放松”对免疫系统中白细胞的阻断。
●免疫检查点抑制剂（ICI）治疗可与其它检查点抑制剂、化疗或靶向治疗联合使用。
副作用（不良事件）：
●免疫治疗引起的不良事件与其它类型的癌症治疗不同，可以影响一个或数个不同的器官系统。
●增强免疫系统可能会引起T细胞攻击体内正常的细胞，引起一系列模仿自身免疫性疾病的炎症性疾病，其中有些可能是严重的，这些情况被称为免疫相关性不良事件（irAEs）。
●免疫相关不良事件可以在治疗期间或治疗完成后的任一时间发生。在类固醇剂量递减期间，也可能发生irAE反弹。
●不良事件的严重程度可以从无症状到严重或危及生命。它们可能在治疗过程中累积。
●联合治疗可能会增加不良事件的严重程度。当免疫疗法与化疗、靶向药物、放疗或其它类型的免疫疗法联合使用时，可能发生这些严重的不良事件。
监测和治疗反应：
●使用免疫检查点抑制剂治疗需要患者/家属和治疗中心之间密切沟通。患者可能认为不相关的症状（例如：腹泻或恶心）经常是免疫检查点抑制剂毒性的征兆。
●教育患者要告知所有医疗服务提供者（HCP，特别是初级卫生保健人员）：他们正在接受/接受过免疫治疗。
●将通过定期监测来发现任何可能发生的免疫相关不良事件并评估对治疗的反应。
●在每次接受免疫检查点阻断治疗前和治疗后应定期进行实验室检查以评估器官功能（如代谢全套组合检查；肾、肝、甲状腺、胰腺）。
●体格检查将包括器官功能的监测（如心、肺、神经系统、皮肤）。
●评估体重是否有明显变化，因为这可能提示体液平衡异常。
●治疗起效的时间不同于标准治疗的时间；观察到起效需要的时间可能比其它类型的抗肿瘤治疗更长。
●大部分的免疫相关不良事件，如果早期发现和早期治疗，都可以得到有效地管理。
再次挑战接受免疫治疗的原则
（IMMUNO-C）
IMMUNO-C,1/2
一般原则
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中文版
一般原则
●在出现显著的免疫相关不良事件后，如果考虑恢复免疫治疗，应谨慎。当恢复免疫治疗时应进行密切随访以监测症状复发。
▶如果再次接受免疫治疗引起毒性再次发作，永久终止使用该类免疫治疗。
►在再次挑战接受免疫治疗之前评估患者的肿瘤状态。如果ICI治疗已达到客观缓解（完全缓解或部分缓解），由于毒性复发的风险，可能不建议恢复免疫治疗。与患者讨论重新开始免疫疗法的风险/获益。
●一种免疫治疗在诱发严重免疫相关不良事件的情况下，通常有必要永久终止使用该类免疫治疗，而在发生中度免疫相关不良事件的情况下，可能有必要永久终止使用该类免疫治疗。例如，如果患者在接受含伊匹单抗的方案治疗后发生3级或4级毒性，而毒性在较早期得到解决，在后面的治疗中可能可以考虑接受PD-1或PD-L1单药治疗。
●除少数情况外，2级以下的免疫相关不良事件在毒性缓解至≤ 1级后，可考虑恢复免疫治疗。
●由于发生免疫相关不良事件而停用免疫治疗后，当酌情计划恢复免疫治疗之前，应请相应器官疾病的专家进行会诊。
停止免疫治疗后重新挑战接受免疫治疗的器官特异性注意事项
IMMUNO-C,2/2
重新挑战接受免疫治疗的注意事项
英文版
中文版
停止免疫治疗后重新挑战接受免疫治疗的器官特异性注意事项（续）
END
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