NCCN丨免疫治疗相关毒性的管理指南2020.1版②（中文）

长三角肺癌协作组指南解读系列

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NCCN丨免疫治疗相关毒性的管理指南2020.1版①（中文）

接受免疫检查点抑制剂免疫治疗的患者的免疫抑制原则(IMMUNO—A)

一般原则

1. 鼓励与相应疾病的专科医生密切沟通。

1.1对于复杂病例或多系统免疫相关不良事件(IrAE)的管理，可能需要转诊至三级医疗中心。

2. 对于经选择的irAE（包括甲状腺功能减退症和其他内分泌irAE）可用激素补充治疗，而不需要皮质类固醇治疗。参见内分泌毒性部分。

3. 在免疫治疗过程中，允许接种灭活或灭活的疫苗。由于关于活疫苗使用的不明确性，在ICI治疗期间不推荐使用活疫苗。

类固醇激素在irAEs管理中的使用原则

1. 大多数免疫治疗相关不良事件，糖皮质激素是主要的治疗手段。

2. 早期使用皮质类固醇干预是免疫相关毒性综合管理的关键目标。

3. 尚未显示使用皮质类固醇治疗irAEs会降低抗肿瘤疗效。

3.1在没有既往输注反应或同步化疗等特殊指征的情况下，考虑到在预防情况下可能会降低免疫治疗的有效性，因此不推荐常规使用皮质类固醇预处理。

4. 类固醇剂量

4.1 不同毒性等级使用类固醇的剂量，请参见相应章节。如果需要免疫治疗再挑战，请参阅免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C) 以获得器官部位的指导。

4.2对于神经系统、心脏或3、4级irAE，应给予较高剂量的类固醇（如甲强龙或泼尼松1-2mg/kg/天）。

4.3与长期使用低效类固醇相比，短期使用较高效能(如2类或3类)的局部皮质类固醇是治疗免疫相关性皮炎的首选。

 5. 类固醇逐渐减量

5.1类固醇逐渐减量可能需要更长时间（4周以上，有时6-8周或更长）以预防irAE复发，特别是肺炎和肝炎。

6. 预防

6.1对于接受相当于泼尼松≥20mg/天、持续4周或更长时间的患者，可以考虑预防肺囊虫肺炎（PJP）。参见《NCCN预防和治疗癌症相关感染指南》。

6.2对于接受相当于泼尼松≥20mg/天持续6-8周或更长时间的患者，可以考虑预防真菌感染（如氟康唑）。

6.3可以考虑预防带状疱疹重新激活的措施。参见《NCCN预防和治疗癌症相关感染指南》。

6.4在糖皮质激素治疗期间，质子泵抑制剂(PPI)或H2受体阻滞剂可考虑用于胃炎风险较高的患者(如使用非甾体抗炎药、抗凝)。

6.5如果患者需要服用长期类固醇，则有发生骨质疏松症的风险。应给予补充维生素D和钙剂预防骨质疏松症。推荐转诊理疗科行负重锻炼。

接受免疫检查点抑制剂免疫治疗的患者的免疫抑制原则 (IMMUNO—A)

抗TNFα药物和其他免疫抑制剂的使用原则

抗TNFα药物（如英夫利昔单抗或FDA批准的生物类似药）在治疗免疫相关性结肠炎和炎性关节炎方面特别有效。

病毒再激活

1. 英夫利昔单抗有乙型肝炎病毒再激活的风险。在使用TNF抑制前检测乙肝和丙肝病毒，并在治疗期间和治疗后几个月监测HBV/HCV携带者。

2. 存在结核病(TB)激活的风险。在肿瘤坏死因子抑制前进行潜伏性/活动性结核病检测。结核检测不应延误抗肿瘤坏死因子α药物治疗irAE的时间。

2.1在急性情况下，在给药抗肿瘤坏死因子α药物之前，不需要最终确定结核检测结果。

2.2结核检测首选干扰素-γ释放试验。

抗TNFα疗法的适应症

1. 在48-72小时内对类固醇无反应的严重irAE患者，可以在咨询相关医学专家的情况下，早期（72h内）开始抗TNFα治疗（如英夫利昔单抗5mg/  kg）。

1.1需要对使用类固醇和英夫利昔单抗的患者进行密切监测和随访，以评估其反应。

1.2可能需要额外剂量的抗TNFα治疗，并应在初次给予英夫利昔单抗或FDA批准的生物类似药后2周和6周给药。

2. 免疫相关性肝炎患者应避免使用TNFα药物

2.1在这些情况下，可以考虑使用α-4β-7整联蛋白抑制剂（如维多珠单抗）来治疗免疫相关性结肠炎和伴随的肝炎（这种情况下禁用英夫利昔单抗）。

2.2其他免疫抑制剂可能对某些irAEs有用；；参见各个毒性的章节。

接受免疫检查点抑制剂免疫治疗的患者的免疫抑制原则(IMMUNO—A)

已有自身免疫性疾病或器官移植患者的免疫检查点阻滞原则

1. 有HIV或病毒性肝炎病史的患者可能适用免疫治疗。

2. 既往有自身免疫性疾病的患者或器官移植受者可能适于免疫检查点阻滞。

3. 有自身免疫性神经系统疾病或致命性自身免疫性疾病的患者，特别是如果免疫抑制药不能控制或需要大剂量免疫抑制剂的患者，不太可能适合接受癌症免疫治疗。

4. 既往异基因干细胞移植的患者可能适用免疫治疗。

已有自身免疫性疾病患者的注意事项

1. 与基于抗-PD-1/PD-L1的方法相比，基于抗CTLA-4的治疗方案导致基础自身免疫性疾病恶化的发生率更高。

2. 对已有的自身免疫性疾病的患者，建议优化免疫抑制，包括与相应专科医生一起密切随访。

2.1免疫抑制方案的目标是：在开始癌症免疫治疗之前，允许给予泼尼松<10mg/日或等效剂量。

器官移植受者的注意事项

1. 接受癌症免疫治疗时的移植失败已有报道。移植器官损失可能是癌症免疫治疗的结果，应该与患者和器官移植团队进行讨论。

1.1实体器官移植患者，如果存在移植排斥反应（如肾脏），且可以选择替代疗法，则可能适用免疫治疗，特别是如果既往没有移植排斥反应证据并且患者正在维持免疫抑制的情况下。

异基因干细胞移植患者的注意事项

1. 移植相关并发症的风险增加，包括可能致命的移植物抗宿主病（GVHD）。

2. 在开始免疫治疗之前，应与患者和干细胞移植医师进行仔细讨论。

 

免疫治疗患者的宣教原则（IMMUNO—B ）

医疗专业人员（HCP）信息

在开始免疫检查点抑制剂（ICI）治疗之前：

1. 评估患者对疾病的了解情况及治疗建议。

2．向患者介绍使用免疫检查点抑制剂的作用机制和原理。

3．记录影响各个器官系统（如肺、心脏、神经、肌肉骨骼）的所有基础性疾病。

4．询问并记录所有自身免疫性疾病的病史很重要。

5．记录所有的药物，包括非处方药和草药补品。

6．应建议育龄患者在最后一剂免疫治疗期间和之后至少5个月使用有效的避孕措施。

6.1免疫治疗对人类生殖功能的影响尚不清楚。对尚未完成生育计划准备开始接受免疫治疗的患者，应考虑生育能力保护并转诊至生殖内分泌科。

7. 在最后一剂免疫治疗期间和之后至少5个月禁止母乳喂养。

8. 为患者提供并指导其携带钱包大小的卡片，上面列出了他们正在接受的免疫治疗的类型、潜在的irAE，以及肿瘤科医疗团队的联系电话。

9. 评估患者监测和报告潜在irAE的能力。照顾者的参与可能是必要的。

10. 评估患者在治疗期间对家庭护理支持服务的潜在需求。

11. 向患者介绍ICI治疗的潜在毒性特征，包括症状和出现时间。

12. 告知患者现有的教育资源：

12.1了解免疫治疗的副作用：https://www.nccn.org/images/pdf/Immunotherapy_Infographic.pdf

12.2肿瘤护理学会：免疫治疗的钱包卡

12.3肿瘤免疫治疗学会：《了解癌症免疫疗法》，第5版

12.4免疫治疗的目的：https://aimwithimmunotherapy.org/

指导患者在下列情况下通知肿瘤科治疗团队：

1. 出现任何新的体征或症状，包括严重的疲劳、头痛、皮疹、咳嗽、气短、胸痛、腹胀、肠道变化、体重减轻、视力改变或眼痛、严重的肌肉无力、严重的肌肉或关节疼痛和/或情绪变化。

1.1 irAE可出现在治疗结束后。免疫治疗结束后，应监测患者症状至少2年。

2. 由其他医护人员对患者进行评估或收住院。

3. 使用任何新的药物或在接受任何免疫接种或疫苗接种之前。

3.1在免疫治疗过程中，允许使用灭活疫苗或死疫苗。由于活疫苗的使用尚不明确，因此不推荐在ICI治疗期间接种活疫苗。

毒性管理：

1. 当给予药物处理ICI相关毒性时，审查患者所用药物可能存在的相互作用（如QT延长）。

2. 轻-中度不良事件（AEs）：

2.1对症处理。

2.2如果尚不清楚irAE是否正在发展，建议推迟免疫治疗，或直到AEs降至1级或治疗前的基线水平。

2.3如果AE没有改善，可能需要皮质类固醇。如果需要激素替代，通常终生用药，且可能会持续至免疫检查点抑制剂治疗结束后。

3. 重度不良事件：

3.1 停止免疫治疗。

3.2 立即开始皮质类固醇治疗。在有证据表明毒性改善之前，应考虑静脉注射甲强龙。

3.3 类固醇难治性AE可能需要额外的免疫抑制剂治疗。

3.4 可能需要住院治疗和额外的支持治疗。

4. 免疫抑制剂治疗期间的支持治疗可包括以下内容：

4.1监测血糖水平

4.2 PPIs或H2受体阻滞剂预防胃炎

4.3 抗菌药和抗真菌药预防、防止机会性感染

4.4 补充维生素D和钙预防骨质疏松症

免疫治疗患者的宣教原则（IMMUNO—B ）

患者教育观念

1. 教育工作必须考虑患者的主要语言和识字水平。

2. 应在治疗开始时定期提供教育，因为irAEs的轨迹是可变的。强化教育观念至关重要。

免疫治疗背景：

1. 免疫系统的功能之一是区分健康细胞和异常细胞。肿瘤细胞表面有与免疫细胞结合的蛋白质，阻断了免疫细胞识别异物的能力。

2. 免疫检查点抑制剂是一类防止肿瘤“隐藏”或“逃避”人体自然免疫系统的药物。检查点抑制剂阻断上面提到的蛋白质，对免疫系统的白细胞“松开刹车”。

3. 免疫检查点抑制剂(ICI)治疗可以与其他检查点抑制剂、化疗或靶向治疗联合使用。

副作用（AE）：

1. 免疫治疗的AE与其他类型的癌症治疗不同，可以影响一个或多个不同的器官系统。

2. 增强免疫系统可能导致T细胞攻击体内的正常细胞，导致类似于一系列自身免疫状况的炎症状况，其中一些可能会很严重。这些被称为irAE。

3. irAE可发生于治疗期间或治疗结束后的任何时间。在类固醇逐渐减量期间也可能出现irAE反弹，这可能会影响类固醇逐渐减量。

4. AE的严重程度可以从无症状到严重或危及生命。它们可能在治疗过程中累积。

5. 联合治疗可能会增加AEs的严重程度。当免疫治疗与化疗、靶向药物、放射治疗或其他类型的免疫治疗相结合时，可能会发生这种情况。

监测和治疗反应：

1. 使用免疫检查点抑制剂治疗需要患者/家属和治疗中心之间的密切沟通。患者可能认为无关的症状（如腹泻或恶心）通常是免疫检查点抑制剂毒性的迹象。

2. 教育患者告知所有HCPs（特别是初级保健提供者）他们正在/已经接受免疫治疗。

3. 将通过定期监测，以发现任何潜在的irAE并评估疗效。

4. 在每次免疫检查点阻断剂治疗前和治疗后定期进行实验室检查，以评估器官功能(例如，生化全套；肾、肝、甲状腺、胰腺)。

5. 体格检查将包括监测器官功能(例如，心脏、肺、神经、皮肤)。

6. 评估体重的明显变化，因为这可能表明体液平衡异常。

7. 起效时间与标准的癌症治疗不同；与其他类型的癌症治疗相比，免疫治疗可能需要更长时间才能看到应答。

8. 如果早期发现并治疗，大多数irAEs都可以得到有效管理。

 

免疫治疗再挑战原则（IMMUNO—C ）

一般原则

1. 在显著的irAE后考虑恢复免疫治疗时要谨慎。当重启免疫治疗时应进行密切随访，监测症状的复发。

1.1如果再挑战且毒性复发，则永久停止这类免疫治疗。

1.2在再挑战之前评估患者的肿瘤状态。如果ICI治疗取得客观缓解（完全或部分缓解），由于毒性复发的风险，恢复免疫治疗可能是不可取的。与患者讨论重新开始免疫治疗的风险/收益。

2. 一种免疫治疗引起严重irAE的情况下，通常需要永久停止这种免疫治疗；而在中度irAE的情况下，可能需要永久停止该类免疫治疗。例如，如果患者在接受含有伊匹单抗方案治疗后出现3或4级毒性，在消除早期毒性后，后期治疗可考虑给予PD-1或PD-L1单药治疗。

3. 除了某些情况外，2级irAE可考虑在毒性缓解到≤1级时恢复免疫治疗。

4. 因irAE而暂停免疫治疗后，在恢复免疫治疗之前，建议咨询相应器官专家会诊。

a. Axicabtageneciloleucel：CRS发病的中位时间为2天（范围：1-12天），中位持续时间为7天（范围：2-58天）。出现神经毒性的中间时间为4天（范围：1-43天），中 位持续时间为17天。

b. Tisagenlecleucel：CRS发病的中位时间为3天（范围：1-51天），中位持续时间为8天（范围：1-36天）。出现神经毒性的中位时间为6天（范围：1-359天）；中位持 续时间为14天。

CAR-T细胞相关毒性：细胞因子释放综合征（ CART—3 ）

细胞因子释放综合征（CRS）c,d

1. 需要及时和紧急的干预以防止CRS的进展；但是，应排除引起全身炎症反应的其他原因，包括感染和恶性肿瘤进展。中性粒细胞缺乏的患者有必要进行经验性抗感染治疗。与CRS相关的器官毒性可根据CTCAE V5.0进行分级，但不影响CRS分级。e

2. 发热定义为体温>38℃，不能归因于任何其他原因。在有CRS然后用退热药或抗细胞因子治疗（如托珠单抗或类固醇）的患者中，不再需要发热来评估随后的CRS严重程度。在这种情况下，CRS分级是由低血压和/或缺氧来分级。

c. 对于CRS期间的HLH/MAS，按CRS加用类固醇治疗。如果症状在48小时内没有改善，考虑依托泊苷和鞘内注射阿糖胞苷的神经毒性。

d. 经Elsevier许可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758. This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derviatives License (CC BY NC ND).

e. 应对器官毒性进行全面的检查和适当的管理。

f. CRS分级由更严重的事件决定：低血压或低氧血症不能归因于任何其他原因。例如，体温39.5℃，需要1种血管加压药的低血压和需要低流量鼻导管吸氧的低氧血 症归为3级CRS。

g. 低流量鼻导管氧气吸入定义为以≤6L/min的输氧量。低流量氧气还包括给予吹送给氧，有时用于儿科。高流量鼻导管氧气吸入定义为以>6L/min的输氧量。

h. 在每次给药后，评估后续给药的必要性。

i. 对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑抗真菌预防。

j. 可以考虑等效剂量的替代类固醇。

k. 例如，甲强龙IV 1000mg/天×3天，然后快速逐渐减量，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。

l. 在CAR-T细胞疗法中，不推荐使用GM-CSF。

d. 经Elsevier许可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758. This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derviatives License (CC BY NC ND).

m. 可能出现的其他症状与体征，如头痛、震颤、肌阵挛、扑翼样震颤和幻觉，并且可能归因于免疫效应细胞参与的治疗。虽然它们不包括在这个分级表中，但仍需要仔细关注和进行相应的治疗。

n. ICE评分为0的患者，如果醒着的时候伴有完全性失语，可归类为3级ICANS；如果不能被唤醒则可归类为4级ICANS。

o. 意识下降不应归因于其他原因（例如，没有镇静药物）。

p. 伴或不伴水肿的颅内出血不被认为是神经毒性特征，排除在ICANS分级之 外。可以根据CTCAE v5.0进行分级。

i. 对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑抗真菌预防。

k. 例如，甲强龙IV 1000mg/天×3天，然后快速逐渐递减，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。

q. 对于3-4级神经毒性，行诊断性腰椎穿刺；考虑2级。

r. 如果对静脉输液无效或吸氧增加，根据需要每8小时重复给药一次（托珠单抗）。24小时内最多给药3剂；最多给药4次。

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、***总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

本文作者

林彩侠

e药安全创始人 主编