文章来源： 中华结核和呼吸杂志2020,43(3):268-271
DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.027
作者：周敏
单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院呼吸病研究所
摘要
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）于2019年11月发布了2020更新版。新版指南整体变动不大，主要更新在于新增慢阻肺非药物治疗的随访路径和急性加重的鉴别诊断，明确了慢阻肺稳定期管理流程及起始吸入糖皮质激素治疗需要考虑的因素，同时纳入了关于三联疗法、抗IL-5疗法及电子烟等方面的最新循证资料。本文拟对GOLD 2020更新要点进行解读。
一、慢阻肺定义和概述
最近一项基于英国生物样本库的大型人群队列研究结果显示，在从不吸烟和无哮喘病史的人群中，雕塑家、园丁和仓库管理员的职业与慢阻肺发生风险增加有关[2]。生物燃料暴露仍然是呼吸道疾病（包括慢阻肺）的主要危险因素之一，对中国约28 000例从不吸烟人群的9年随访研究结果显示，与清洁燃料使用者相比，固体燃料使用者发生主要呼吸道疾病的危险比（HR）为1.36（95% CI：1.32~1.40），减少固体燃料或将其转换为清洁燃料，可降低慢阻肺的发生风险[3]。在一项大型观察性研究中，铜绿假单胞菌定植可作为因慢阻肺病情加重而住院及全因死亡风险增加的独立预测因素[4]。
二、诊断和初始评估
自2017年开始，全球哮喘防治倡议（GINA）不再提倡ACO。2020年，GOLD也明确提出取消ACO的概念，取而代之的是更强调哮喘和慢阻肺是两个截然不同的疾病，尽管这两个疾病在某些临床特征上可能具有相似性[如嗜酸粒细胞（eosinophils，EOS）增多，具有一定程度的通气功能可逆性等][1]。
GOLD2020提出，生物标志物可辅助慢阻肺的诊断及评估。生物标志物是'被客观测量和评价的特征，作为正常生物学或致病过程或治疗干预的药理学反应的指标' 。近些年对生物标志物的研究热情有增无减，GOLD2020主要提到了两类生物标志物，一是EOS用于指导ICS对急性加重的预测效果，二是C反应蛋白（CRP）和降钙素原在慢阻肺急性加重期可考虑用于指导抗生素的使用。但GOLD2020同时也强调需要对生物标志物在临床中的作用进行谨慎的解读[1]。
三、预防和维持治疗的支持证据
1．在长效支气管舒张剂的基础上启用ICS疗法时需要考虑的因素：
GOLD2020对ICS的应用指征越来越清晰，新增的图表阐明了在长效支扩剂的基础上起始ICS治疗时需要考虑的因素。如果患者在支气管舒张剂维持治疗的基础上仍发生慢阻肺急性加重住院、频繁急性加重（≥2次中度急性加重/年）、EOS>300/μl、或合并哮喘或有哮喘病史时，强烈支持添加ICS治疗；如果患者在使用长效支气管舒张剂维持治疗的基础上每年仍发生1次中度急性加重，或者EOS介于100~300/μl之间，则可考虑启用ICS治疗；但如果患者反复发生肺炎事件、EOS<100/μl或存在分枝杆菌感染史则不建议启用ICS。
2．三联疗法的最新循证证据：
GOLD指出，相比于LAMA单药或双联制剂，三联制剂可显著改善患者的肺功能、症状和健康状况，减少急性加重（证据级别A）。以最近中国刚获批上市的第一个三联制剂糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗为例，在FULFIL研究中，对于入组的多症状（慢阻肺评估测试CAT评分≥10分）且伴随≥1次中重度急性加重（或FEV1占预计值%<50%）的患者，治疗24周，相比布地奈德/福莫特罗，糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗显著改善肺功能FEV1谷值171 ml（95% CI：148~194，P<0.001），1.5倍明显改善生活质量（圣乔治呼吸问卷SGRQ评分较基线下降分别为6.6和4.3分，差异2.2分，P<0.001），同时显著降低35%的中重度急性加重率（P=0.002），而不良反应发生率相当[5]。
GOLD2020还新增ICS/LAMA/LABA三联药物降低全因病死率的循证数据[1]。在慢阻肺患者中，探索吸入性药物对于死亡风险的获益很难。先前以病死率为主要终点的大型前瞻性随机试验未能证明丙酸氟替卡松/沙美特罗或糠酸氟替卡松/维兰特罗与单组分和安慰剂相比的生存获益[6,7]。最近，有报道称与LAMA、LAMA/LABA或ICS/LABA相比，ICS/LAMA/LABA三联疗法可降低病死率[8,9]。与先前的试验不同，最近的研究纳入的患者人群呼吸道症状较多，既往有频繁和（或）严重急性加重病史，大多数患者在入组前接受基于三联或ICS/LABA的背景治疗。这些试验中最大的一项IMPACT研究（10 355例）比较了单吸入器三联疗法（糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗）与ICS/LABA（糠酸氟替卡松/维兰特罗）或LAMA/LABA（乌美溴铵/维兰特罗）双联疗法的疗效和安全性。结果显示，糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗与LAMA/LABA疗法相比，治疗期间的全因死亡风险降低了42.1%（HR=0.58，95% CI：0.38~0.88；P=0.011），研究总时长期间（包括非治疗期）的全因死亡风险也降低了28.6%（HR=0.71，95% CI：0.51~0.99；P=0.043）[8]。调查结果表明，与心血管和呼吸系统疾病相关死亡以及与慢阻肺相关的死亡均减少[8]。一项研究对三联疗法治疗有急性加重病史的重症慢阻肺患者的临床试验进行了汇总分析，结果表明，与基于未包括ICS的治疗方案相比，使用三联吸入疗法的病死率有降低的趋势，但差异无统计学意义（HR=0.71，95% CI：0.50~1.02；P=0.066）[9]。应当指出的是，最近报道三联疗法降低病死率的研究均不是以病死率为主要终点[8,9,10,11]。因此，三联降低病死率的优势尚待更多循证证据证实。
三联的疗效优势在症状严重、有中至极重度气流受限以及有频繁和（或）重度急性加重病史的慢阻肺患者中最有可能看到。此外，如果此类患者呼吸状况较稳定后考虑撤除ICS，需要谨慎行事[1]。
3．其他疗法更新：
最近，4项大型Ⅲ期研究探索了抗IL-5单克隆抗体美泊珠单抗和抗IL-5受体α抗体贝那利珠单抗在使用过高强度吸入疗法但仍频发急性加重且外周血存在嗜酸粒细胞性炎症的重度慢阻肺患者中的作用。结果显示该类患者的急性加重率降低了15%~20%，但效果并不都具有统计学意义，而且在不同研究和剂量之间存在差异。对FEV1或生活质量评分则没有影响，治疗反应与外周血EOS计数之间也没有一致的关系。IL-5单抗疗法可能适用于存在嗜酸粒细胞性炎症且需要口服糖皮质激素治疗的高选择性慢阻肺患者亚组[1]。
一项针对急性加重风险增加患者的调查研究结果显示，ICS联合低剂量茶碱与安慰剂相比，并不能降低慢阻肺急性加重的发生率[12]。在最近的荟萃分析中，维生素D补充剂可降低基线维生素D水平较低患者的急性加重率[13]。虽然LAMA/LABA与ICS/LABA在减少急性加重方面孰优孰劣尚无定论，一项大规模的药物流行病学观察性研究结果显示，LAMA/LABA和ICS/LABA减少急性加重的疗效相似，但ICS/LABA治疗组患肺炎的风险明显更高[14]。
电子烟最初被推广为一种尼古丁替代疗法，但它在辅助戒烟方面的有效性仍存在争议。据报道，使用电子烟可能导致严重急性肺损伤、嗜酸性肺炎、肺泡出血、呼吸道细支气管炎和其他形式的肺部异常。截至2019年10月22日，已有1 604例肺部疾病和34例死亡与使用电子烟产品有关。所有患者均报告有使用电子烟或类似产品的历史，特别是含四氢大麻酚（THC）的产品。针对电子烟产品导致的肺部异常，虽然有研究结果显示糖皮质激素治疗可能有些效果，但目前还没有具体的临床建议[1,15]。
另外，GOLD2020继续强调非药物治疗的重要性。有研究结果表明，肺康复可以改善患者的焦虑和抑郁症状[16]。适当的健康指导对提高自我管理能力很重要。一项研究报告，对因急性加重而入院的慢阻肺患者，出院时启动健康指导，可起到降低再次住院和急诊风险的积极作用[17]。营养抗氧化剂（维生素C和E，锌和硒）的添加已显示可改善抗氧化剂缺乏症，增加股四头肌力量和血清总蛋白水平，而股四头肌耐力却没有进一步提高。仅在营养不良的患者中，营养补充剂才能对患者的6分钟步行测试，呼吸肌力量和健康状况产生显著改善[18]。
四、稳定期慢阻肺的管理
GOLD2020把'初始评估—起始治疗'和'随访评估—调整治疗'进行了更清晰地区分，新增了慢阻肺稳定期管理循环图[1]。针对慢阻肺患者进行首次诊断评估时，应评估患者的气流阻塞严重程度（肺功能，处于临界值则重复检测）、症状（CAT或mMRC评分）、急性加重史、危险因素暴露（特别是吸烟）和共病等情况，并基于此对患者进行GOLD分组，以指导治疗。初始管理除基于GOLD分组进行药物治疗外，还应包括减少风险因素暴露，接种疫苗、倡导积极的生活方式和体育锻炼、自我管理和教育（如危险因素管理、吸入技术、撰写执行计划）及合并症管理。在随访评估，即'回顾'时，除了评估患者的症状和急性加重情况，还需要考虑其他很多因素，包括吸入技术、用药依从性、危险因素暴露（吸烟及其他）、自我管理技术、合并症等，肺功能应每年至少评估一次，力求更全面更谨慎地进行评估，并根据随访情况进行药物或非药物疗法的调整[1]。
对于非药物治疗的调整，GOLD2020也基于呼吸困难或急性加重给出了随访治疗路径。首先判断初始治疗是否理想，如果理想，则维持原方案，并考虑接种流感疫苗和其他指南推荐的疫苗，进行自我管理教育，评估行为危险因素（例如戒烟和环境暴露），确保维持运动训练和体力活动，充足睡眠和健康饮食；如果不理想，先确定亟须治疗的目标——呼吸困难或急性加重，再基于想要达到的治疗目标，分别采取对应的非药物治疗调整策略。如果以改善呼吸困难为治疗目标，建议患者进行自我管理教育（撰写执行计划）与综合自我管理：包括肺康复及康复后维持运动训练、呼吸急促和能量节省技巧，以及压力管理策略。如果以减少急性加重为治疗目的，则建议患者进行个体化自我管理教育（撰写执行计划）：包括避免导致加重的因素、如何监测或管理症状恶化、当发生急性加重时的联系方式。所有晚期慢阻肺患者都应该考虑到临终关怀和姑息治疗支持，以优化症状控制，有助于患者及其家人对未来的治疗方案做出明智的选择[1]。
五、慢阻肺急性加重的管理
肺炎、气胸、胸腔积液、肺栓塞、心源性肺水肿、心律失常等疾病也可以加重患者的呼吸系统症状，GOLD2020强调了慢阻肺急性加重的鉴别诊断，提示在诊断慢阻肺急性加重时更重要的是注重与临床表现相似的其他疾病的鉴别：当临床怀疑患者有肺炎时，应行X线胸片检查、监测患者的CRP和（或）降钙素原；当怀疑有气胸或胸腔积液时，应行X线胸片或超声检查；当怀疑有肺栓塞时，应行D-二聚体和（或）下肢多普勒超声、胸部CT（依照肺栓塞诊疗路径）；当怀疑有心源性肺水肿时，应做心电图和心超、心肌酶谱检查；当怀疑有心律失常（如房颤或房扑）时，应做心电图检查[1]。
最近的一项随机试验结果显示，在英国初级保健门诊中，通过监测即时CRP水平来指导抗生素使用可明显减少抗生素处方量而不影响患者预后[19]。荷兰的另一项针对慢阻肺急性加重住院患者的试验也显示出相似的结果。最新数据表明，当CRP较低时，抗生素的使用量可以安全地从77.4%降低到47.7%[20]。但还需要更多研究来验证CRP指导抗生素使用的可推广性[1]。
六、慢阻肺合并症
慢阻肺合并肺癌患者的预后较差，术后并发症发生率也更高[21]。最近的一项系统回顾分析结果显示，慢阻肺患者的自杀率是非慢阻肺患者的1.9倍[22]。
七、总结
总体来说，GOLD2020版指南更新的幅度较小，各章节的核心要点不变。主要变动在于更新了非药物随访治疗策略，总结归纳了慢阻肺稳定期管理的整个流程、启动ICS治疗时需考虑的因素和慢阻肺急性加重的鉴别诊断，同时新增关于三联疗法、IL-5单抗等最新循证证据，取消ACO的概念。我国慢阻肺防治形势十分严峻[23]，希望随着越来越多的循证医学证据支持，慢阻肺的防治策略会更加精准和优化。
参考文献（略）
问答题
1．生物标志物可辅助慢阻肺的诊断及评估。其中，下列哪种血的生物标志物可以用于指导ICS对急性加重的预测结果？（ ）
A.PCT
B.CRP
C.NEUT
D.EOS
2．慢阻肺患者在长效支气管扩张剂维持治疗的基础上，具有下列哪种情况时不建议加用ICS？（ ）
A.分枝杆菌感染史
B.频繁急性加重
C.哮喘病史
D.EOS>300/μl
3．下列哪种细菌的定植可作为慢阻肺病情加重而住院及全因死亡风险增加的独立预测因素？（ ）
A.肺炎克雷伯杆菌
B.铜绿假单胞杆菌
C.金黄色葡萄球菌
D.大肠杆菌
4．GOLD指出，三联制剂可显著改善慢阻肺患者的肺功能、症状和健康状况，减少急性加重。请问下列哪种药品不包括在三联制剂内？（ ）
A.ICS
B.LABA
C.LAMA
D.SABA
5．下列哪项不属于慢阻肺患者自我管理和教育的内容？（ ）
A.危险因素管理
B.吸入技术
C.撰写执行计划
D.接种疫苗
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