错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）在IHC检测应用中的由来【二】

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错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）在IHC检测应用中的由来【一】

二、错配修复缺失

当错配修复系统出现问题，DNA复制的保真性也会随之出现问题，特别是在一些短串联重复序列区（即微卫星序列）更容易产生错配，导致重复核苷酸的数量增加或减少（即微卫星的长度不再保持一致）。很多生长调节相关的基因（II型TGF-β、IGF2R、PTEN、BAX）启动子区含有微卫星，错配修复异常导致的微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）可引起这些基因在复制过程中产生错义突变或移码突变。这种错误不断累积会造成肿瘤产生。

错配修复系统功能缺陷的原因之一是胚系突变（家族遗传性），突变可累及MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，其突变比例分别为32%、38%、14%和15%。这种胚系突变具有显性遗传性，会引起所谓Lynch综合征。结直肠癌是Lynch综合征的表现之一。Lynch综合征还会表现为子宫内膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多种肠外肿瘤。

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因此错配修复蛋白不仅仅用于结肠癌，还会用于子宫内膜癌、卵巢癌等疾病的Lynch综合征检查

Lynch综合征导致的结直肠癌约占结直肠癌病例的2%左右，具有家族性。

错配修复系统功能缺陷的原因之二是错配修复蛋白（主要是MLH1）的基因启动子区甲基化导致相关蛋白功能的表观缺陷。该机制所引起的结直肠癌一般为散发性。该机制约占结直肠癌发病的15%。

这两种原因所引起的结直肠癌在临床表现上几乎一致，但前者具有家族聚集性与显性遗传特征，而后者为散发性，不具有遗传性。其中前者除了MLH1、MSH2、MSH6、PMS2产生突变外也有可能因位于MSH2基因上游的EpCAM基因3’端外显子缺失进而引起MSH2基因的沉默所导致（约占MSH2缺失情况的5%），因此EpCAM基因3’端外显子缺失的基因改变也是Lynch综合征的一种原因。