《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[1405:645-672.]意大利IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University的Jody Filippo Capitanio和Pietro Mortini 撰写的综述《脑和/或脊髓肿瘤伴其他疾病或综合征。Brain and/or Spinal Cord Tumors Accompanied with Other Diseases or Syndromes》（DOI: 10.1007/978-3-031-23705-8_25 ）。
在整个医学史上，描述过几种对大脑和脊髓都感兴趣的医学状况。以前，由于经常遇到眼睛病变或出现典型皮肤病变时的遗传性皮肤病，这些术语已逐渐被丢弃。虽然早在几个世纪前就有报道，但由于治疗的复杂性，它们仍然是一个挑战。如今，随着引入先进的遗传学和随之而来的全基因组测序的机会，已经确定或更好地表征新的单一癌症易感基因；虽然有证据表明，少数特定肿瘤综合征的易感性应归因于一组不同基因的突变，而某些综合征似乎是同一基因的不同突变的表现，这给其表征和诊断增加了补充问题。值得注意的是，许多综合征已经在基因上确定并具有很好的特征，因此在不久的将来，我们预计新的靶向治疗将可用于最终治愈这些综合征和其他胶质瘤)。本章将讨论的最常见的中枢神经系统综合征包括神经纤维瘤病(NF) 1型和2型、von Hippel-Lindau (VHL)病和结节性硬化症(TSC)，以及主要具有神经外表现的综合征，如Cowden、Li-Fraumeni、Turcot和Gorlin综合征。
25.1引言
脑和脊髓肿瘤具有多种组织病理学、遗传学、影像学特征，预后和生存结局也各不相同。虽然每一种病理都在本书的前几章中详细讨论过，但值得注意的是，一些中枢神经系统肿瘤可能作为遗传综合征的表现的一部分发生。因此，患者不仅可能表现为中枢神经系统肿瘤的体征和症状，还可能表现为其他器官受累的表现。因此，有必要了解这些综合征，以便更好地了解患者的疾病程度，并采取多学科方法进行治疗。
本章讨论了可能伴有中枢神经系统肿瘤的一些疾病和综合征，包括神经纤维瘤病I型、神经纤维瘤病II型、脑海绵状瘤病、结节性硬化症、Gorlin综合征、Turcot综合征、Li-Fraumeni综合征、Cowden综合征、MEN1、Carney复合征、McCune-Albright综合征、von Hippel-Lindau、Ollier病、Maffucci综合征和Werner综合征。
25.2脑和脊髓海绵状血管瘤
25.2.1脑海绵状瘤病(Cavernomatosis Cerebri，CC)
25.2.1.1背景和流行病学
脑海绵状血管畸形(Cerebral Cavernous Malformations ，CCM)，也称为海绵状血管瘤（cavernous angiomas or cavernomas），是一种以不规则毛细血管缠结为特征的血管病变，无功能性脑实质介入。CCMs既有散发的，也有家族性的。CCM可分布于中枢神经系统的各个部位。其患病率估计约为0.5%。
25.2.1.2遗传学、免疫学和分子生物学
散发性海绵状瘤是一种孤立的病变，很容易通过磁共振成像诊断出来，并且不携带三种CCM基因(CCM 1、2、3)中的任何一种种系突变，而在家族性病例中通常观察到多发病变，并且随着患者的一生数量不断增加。
遗传性CCM是AD基因突变的结果，其中一个基因(CCM 1,2,3)表现出不完全的临床和神经影像学外显性，确实CCM的数目和延伸在每个患者之间都是不同的。最近鉴定的3个与CCM发育有关的基因为更好地了解它们的行为提供了机会。CCM3突变患者似乎比CCM1和CCM2更容易在年轻时发生脑出血，尽管这一观察结果仍有待证实。值得注意的是，在CCM3突变患者中也观察到其与多发性脑膜瘤的高度特异性关联。
家族型CCM的遗传研究表明，受影响的患者在三个CCM基因中的一个基因中存在杂合性功能丧失的种系突变。事实上，只有当第二个体细胞突变影响内皮细胞内的野生型等位基因时，CCMs才会发生。然而，功能研究、转录组学和药理学抑制筛选的结合表明，许多导致病理的途径都有关联，这提出了新的治疗选择)。
25.2.1.3组织病理学和形态学
海绵状血管瘤的组织学特征包括由内皮细胞排列的紧密对立的透明化血管/囊性血管间隙，无任何神经实质介入。血管壁通常由纤维组织组成，没有平滑肌。应该偶尔会遇到出血，反应性胶质瘤，钙化，以及血管内血栓。
25.2.1.4影像学和影像组学特征
根据定义，海绵状血管畸形最初被描述为血管造影上隐匿的肿块，不表现有动静脉分流。除非在要同血管母细胞瘤或其他血管病变鉴别诊断的情况下，一般不推荐血管造影。
在CT扫描上，除非很大，否则CCM很难被发现，因为它们没有增强强化。如果它们足够大，表现为伴或不伴钙化的轻度至中度高密度区域。如果已经出血，可能会被脑水肿，包裹病变更明显。
在MRI上，它们看起来像爆米花或浆果（popcorns or berries），由于含铁血黄素垫衬，它们的边缘信号丢失（a rim of signal loss due to hemosiderin pad）。T1和T2图像，信号取决于血液产物的时期（the age of the blood products），在某些情况下，液体水平也可能很明显。如果最近发生出血，可能会出现脑白质水肿。GRE T2*/SWI MRI序列对于检测微小的CCMs非常有用，否则传统的自旋回波序列可能会遗漏这些CCMs。该序列对有家族病史或多发性CCMs的患者特别有用。对比增强T1通常显示强化，尽管20-30%的海绵状血管瘤显示相反。
值得注意的是，海绵状血管瘤可以根据Zabramski分类的MRI表现分为4种类型，可以确定出血的时间或形状:1型是亚急性出血的CCM，2型CCMs看起来像爆米花，3型CCM有陈旧出血的表现，而4型CCMs是出现在脑白质中并伴有多发点状微出血。必须注意的是，这些分类可以追溯到1994年，在GRE T2/SWI序列发展之前，因此，当时一些点状微出血会与其他原因混淆，因此有几位作者指出，4型CCM是GRE/SWI序列中出现的CCM。
25.2.1.5临床表现
CCMs的主要表现为癫痫发作和脑出血，但症状学高度依赖于海绵状血管畸形的位置(脑实质、脑干、脊髓、马尾根部)。进行性或急性脊髓病和神经根病是脊髓CCMs的典型症状。孤立病灶的散发病例有时可以在整个生命中保持无症状，但几乎在50-60%家族性对应病例中表现出来。通常，有症状的个体的发病年龄在30岁左右，但症状也可以在儿童时期开始，也可以在老年人中很晚才开始。CCM相关癫痫被定义为至少有一个病变的癫痫发作患者，其癫痫发作证据与CA的解剖位置相关。2011年，Josephson等报道，有症状的CA首次癫痫发作的5年风险为6%，无症状的CA的为4%。与CCM相关的颅内出血被认为是急性或亚急性发作症状，包括头痛、癫痫发作、意识受损或新的/恶化的功能性神经功能障碍，以及近期病变外或病变内出血的影像学、病理学或外科证据。
已经进行了不同的研究来估计每年或5年的脑出血风险，并描述CCM的自然史。每年的出血风险估计在0.6%到6.7%之间。先前出血和脑干位置似乎分别增加了29.5%和60%的出血风险，而首次颅内出血的风险分别在0.4%和2.4%之间。
25.2.1.6治疗方法
与此相关的是，术中超声(IOUS)最近显示出对CCM识别的几乎100%的敏感性，并且在可能的情况下推荐使用。此外，对在手术结束时立即确定CA的完全切除是非常有价值的。目前，可用的治疗方法包括在认为不可能手术时使用抗癫痫药物对症治疗癫痫发作，以及在可能的情况下进行手术切除。在深部病变难以接近的情况下，有时会讨论放射外科，但尚未确定其适应证。一般而言，海绵状血管瘤手术的目的必须是给予术前功能恢复的机会，将医源性发病率降到最低，消除出血风险，并延长出院后的康复时间。
25.2.2脊髓海绵状血管瘤
脊髓中的CMs应该是普遍存在的;它们经常发生在硬膜内，尽管也有人在硬膜外描述过，但在椎管内。病变可位于中央区、前部、后部和外侧;它们也应该是外生的。它们甚至可以在脊髓圆锥下找到。它们可以表现为脊髓出血（hematomyelia）、病灶内出血，或表现为对神经结构施加压迫的离散肿块，但无急性出血;而是进行性脊髓病（manifest with hematomyelia, intralesional hemorrhage, or as a discrete mass exerting compression on neural structures without acute hemorrhage; rather with progressive myelopathy）。
25.2.3脑海绵状血管瘤病
对于熟悉的脑海绵状血管瘤病，医生必须考虑几个重要的因素:必须确定家族史，确定世系(lineage)，筛选后代，因为如前所述，预期现象具有代表性。此外，如前所述，不同的突变具有不同的出血风险。也应该提出对后代的咨询。
重要的是要考虑到数目、大小、确切位置和因先前出血发作而逐渐增大的CCM可能导致症状性和非症状性CCM的区别，在手术切除时应注意这一点。术后神经功能障碍很大程度上取决于手术通道和技术。另一个重要的反映是，一生中CCM的负荷可能会逐渐增加:CCM的数目和大小可能会增加，并出现症状。最近的指南指出，考虑到散发性发作或发作持续<1年的患者的癫痫控制率为70 - 90%，必须考虑对CCM相关癫痫患者进行手术切除。对于无症状的CA，只要CCMs能够在非重要功能区域轻松移除，就可以进行手术，以防止未来出血，避免昂贵和耗时的随访，或改善生活方式或职业决定。
25.2.5脑干海绵状血管瘤
在脑干海绵状血管瘤中，只要可行，根治性切除总是首选。因为多次再出血可导致障碍加重甚至死亡，应在脑干海绵状血管瘤第一次或第二次出血后考虑手术治疗。也有报道称，由于血肿液化导致的亚急性期出血的患者，由于良好的手术划分和随之而来的手术相关的周围结构的操作，获得了更好的手术结果。适当的时间窗口被认为是在出血后的第4和第6周之间。建议进行细致的手术计划，包括术中监测、神经导航和术中超声检查。
25.2.6脊髓海绵状血管瘤
脊髓海绵状血管瘤被认为是罕见的，约占所有脊髓病变的5%。CM最常见的部位是颈椎，其次是胸椎。文献综述发现约150个已发表的病例系列或病例报告。如果出现进行性脊髓病和症状恶化，应考虑手术切除，特别是位于脊髓前部或中央部的CCM，观察到手术改善更常发生在脊髓后部的CCM，而不是脊髓前部/中央部。
25.2.7海绵状血管瘤的新治疗方式
尽管最近已被表征到CCMs似乎是通过ROCK通路的过度激活而发生的，到目前为止，还没有在人类中测试过抑制CCM信号通路的药物选择。事实上，Stockton及其同事表明，ROCK抑制剂法舒地尔(Fasudil)可以防止CCM1和CCM2突变小鼠的应激纤维形成和血管渗漏。同样，由于Pdcd10的缺失刺激了β-catenin的转录活性，Bravi等测试了已知的β-catenin信号传导抑制剂，并表明Sulindac Sulfonate（舒林酸砜）可以减少脑内皮细胞中CCM已经耗尽的小鼠的病变大小和数目。最近，ROCK抑制剂法舒地尔和阿托伐他汀（the ROCK inhibitors Fasudil and Atorvastatin ）在减少CCM3缺陷小鼠的病变负荷方面显示出抑制作用，这表明CCM1/2和CCM3途径聚集在肌动蛋白细胞骨架上。近年来，一些无偏倚的小分子抑制筛选已经在CCM动物模型中产生了其他有希望的化合物。他汀类药物抑制CCM表型的有效性产生了相互矛盾的结果，目前还不被认为是一种有效的选择。心得安（Propranolol）是一种非选择性β受体阻滞剂，已根据病例报告提出作为一种选择，以降低畸形出血的风险。令人惊讶的是，最近有研究表明，与避免抗血栓治疗相比，使用抗血栓治疗与颅内出血或脑海绵状血管畸形局灶性神经功能障碍的风险较低相关。这些发现为临床实践提供了安全性保证，但仍需要进一步的随机对照试验研究。
2.8海绵状血管瘤的随访和预后
随访应根据具体情况进行调整。一般建议术后及出院时进行CT扫描，术后至少6个月伪影消除后进行MRI检查。如前所述，术中超声可以帮助外科医生实现和确认GTR。长期随访取决于病史、部位和神经系统状况。对于脑海绵状血管瘤病，建议进行全中枢神经系统MRI检查，以监测CCMs的演变和最终的新表现。脑海绵状血管瘤病虽然会导致一系列良性病变，但其致残率高，预期寿命比健康人短。无论大小、位置、体征和表现症状如何，CCM都需要一个多学科的团队来管理症状，并在患者的一生中保持最高的生活质量和功能。
25.3中枢神经系统肿瘤相关综合征
25.3.1 神经纤维瘤病1型(NF1)
神经纤维瘤病1型(NF1)，被称为von Recklinghausen病，是一种神经遗传性疾病，在普通人群中的患病率为1:2500-1:3500。NF1与民族和种族血统无关。NF1是一种常染色体显性遗传病(AD)，但在大约一半的患者中，由于散发性NF1基因突变而发生。自1997年以来，诊断标准已逐步更新。在大多数情况下，可以在临床上作出NF1的诊断，只有在极少数情况下，才需要进行基因检测。
·青春期前患者直径大于5mm，青春期后患者直径大于15mm，有6个或更多的牛奶咖啡斑（ cafe -au-lait macules ）；
·≥2个神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；·皮肤褶皱(腋窝或腹股沟)雀斑，
·视神经通路肿瘤；
·≧2个虹膜色素缺陷瘤（ iris hamartomas）；
·特征性骨性病变；
·有患有神经纤维瘤病的一级亲属。
25.3.1.1 NF1的临床及临床旁特征
在发育过程中患有NF1的儿童表现出认知迟缓、注意力缺陷(，以及约30-65%的患者中存在学习障碍。癫痫发作发生率为4-9% ，似乎与存在的脑肿瘤有关。
（A）皮肤表现（Cutaneous Manifestations）
咖啡牛奶斑（Café-au-lait macules）是最常见的皮肤表现，大约95%的NF1患者存在咖啡牛奶斑，而10岁以下的NF1儿童中几乎有50%存在皮褶雀斑(skinfold freckling)。神经纤维瘤是周围神经鞘细胞的良性肿瘤(WHO分级I级)，可发生于整个周围神经系统，影响40-60%的患者，可为皮肤、皮下、皮肤表层或丛状(cutaneous, subcutaneous, dermal, or plexiform)。Lisch结节出现于儿童时期，92%的成年人有该病。
（B）其他表现
骨性畸形包括长骨假性关节和蝶骨翼发育不良（ long bone pseudarthrosis and sphenoid wing dysplasia），可以在婴儿期早期出现，并且在一定程度上是NF1特有的。也有报道椎体异常，如椎体的良性扇形（Vertebral anomalies such as benign scalloping of the vertebral body）。脊柱侧弯常见于颈椎下段或胸椎上段（Scoliosis in the lower cervical、 or upper thoracic tract）。两种最常见的血管异常是高血压和血管发育不良（ hypertension and vascular dysplasia）。NF1相关的血管发育不良通常影响动脉。颅内血管发育不良可引起烟雾病综合征（ moyamoya syndrome），从而导致缺血性中风(Cairns and North 2008)，而成人血管发育不良通常会导致出血和动脉夹层（ hemorrhage and arterial dissection）。
25.3.2伴有NF1的相关中枢神经系统肿瘤
在中枢神经系统内，视神经胶质瘤(OPG)的毛细胞星形细胞瘤(WHO 1级)是儿童期NF1最常见的肿瘤。OPG位于视神经通路的所有位置，可以在任何地方遇到:视神经、视交叉、视交叉后束和视神经辐射。与OPG类似，脑干也可能出现低级别胶质瘤(WHO分级1-2级)，尽管这些肿瘤幸运地表现为惰性病程。虽然罕见，但患有NF1的成人发生恶性胶质瘤的风险增加了50倍。NF1患儿也可发展为良性病变，常规MRI可发现，表现为T2高信号强度。这些病变通常界限明确且无强化。最常见的部位是脑干、丘脑、小脑和基底神经节。虽然尚不清楚这些病变的确切性质，但在大多数情况下，病变会在儿童生长过程中消失。脊髓神经纤维瘤可出现在任何地方，并引起神经系统症状，压迫脊髓或椎间孔间隙内的脊髓根。可能出现神经系统症状，包括疼痛、麻木、虚弱以及肠/膀胱功能障碍。当肿瘤起源于神经根时，当肿瘤穿过神经孔时，形成哑铃状。与健康人群相比，NF1患者更容易发生癌症，包括嗜铬细胞瘤、白血病(青少年慢性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征)、胃肠道间质瘤(GIST)、横纹肌肉瘤和早发性乳腺癌[. Patients with NF1 are more prone to develop cancers including pheochromocytomas (Vlenterie et al. 2013), leukemia (juvenile chronic myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes), gastrointestinal stromal tumors (GIST), rhabdomyosarcomas, and early onset breast cancer compared to healthy people]。
25.3.3综合征型NF1患者（Syndromic Patients with NF1）的治疗与随访
遗传咨询以及对第一级家庭成员的评估也至关重要，因为与一般人群相比，预期寿命减少了10-15年。因此，NF1的管理以预防性管理为主，积极随访。尽管如此，不建议对无症状儿童进行视神经胶质瘤的监测神经影像学检查，直到出现视力丧失或其他相关症状，如性早熟，需要进一步调查。由于发病率高，OPG通常不需要手术治疗，尽管由于脑积水的频繁共存，可能需要植入分流器。在鉴别诊断的情况下，应进行单纯的活检。低级别胶质瘤通常位于深部，表现出非侵袭性行为，但对于不断增长的肿块，应通过手术切除。
25.3.4 神经纤维瘤病2型(NF2)
神经纤维瘤病2型，早期称为双侧听神经纤维瘤病或中枢神经纤维瘤病（bilateral acoustic neurofibromatosis or central neurofibromatosis），是一种常染色体显性遗传病，通常有50%的风险从受影响的个体传播给他们的后代。几乎60%的受影响患者没有家族史，并且在22号染色体上的NF2基因中表现为从头突变. NF2基因是已知唯一与NF2相关的基因。在血液中检测到致病性NF2突变或从一名患者身上检测到两个解剖上不同的肿瘤可证实诊断。嵌合现象被认为是许多未发现突变的患者的一种较轻的疾病，因为只有一小部分种系细胞(或没有)携带突变。在嵌合体中，预计将疾病传播给后代的风险低于50%。NF2的发病率约为1:33 000人，而患病率约为1 / 60,000 (Evans等，2010)。
25.3.4.1NF2的临床及临床旁特征
虽然神经纤维瘤不是NF2的特征，但皮肤肿瘤是常见的(70%)。皮肤肿瘤通常出现在幕下，因此很难识别，因为它们不像NF1那样明显。最具代表性的肿瘤是毛状色素斑块样病变或皮下结节性肿瘤（hairy pigmented plaque-like lesions or subcutaneous nodular tumors），而咖啡牛奶（cafe-au-lait）斑虽罕见，但在其比在正常人群中更常被发现。受影响的患者通常患有视力下降和白内障，没有明显原因的典型弱视（reduced visual acuity and cataract and are typically amblyopic without apparent reasons. ）。视网膜色素缺陷瘤和视神经脑膜瘤（Retinal hamartomas and optic nerve meningiomas）也很常见。大多数成年患者的症状是由恶心和呕吐等肿块占位效应引起的，而眩晕和听力丧失则在晚些时候出现，通常是单侧症状。癫痫和头痛是颅内肿瘤的常见症状，虽然经常出现，但并非特征性症状。在周围神经系统中，大约3-10%的成年人在神经传导检查中有很明显的几乎一半的时间患有严重的多发性神经病（In the peripheral nervous system, adults present with severe polyneuropathies in about 3–10% of cases almost half of the time will be evident in nerve conduction studies ）。儿童表现出与成人不同的症状，如颅神经病变(通常是面神经)或非前庭神经鞘瘤，其他经常报告的症状是脊髓灰质炎样疾病（polio-like illnesses），下肢肌肉群萎缩(肌萎缩)，通常不会完全恢复（with wasting of muscle groups in the lower limb (amyotrophy), which usually does not fully recover. ）。在成年期，大约3-10%的患者会出现广泛性严重症状性多神经病变（generalized severe symptomatic polyneuropathy），通常与神经活检的“洋葱球”外观相关(“onion bulb” appearance on nerve biopsy)。在神经传导研究中，大约40%的患者会表现出多神经病变的证据。历史上，NF2有两种不同的形式;某种程度上解释了NF2的不完全外显率（ incomplete penetrance）。
它们的表现似乎是NF2外显率不完全的结果，而其他危险因素仍未完全确定:第一种，Wishart型，已知在青春期或青春期后多发肿瘤疾病中更具有进袭性，而第二种，Gardner型，比第一种出现晚，但典型的是双侧神经鞘瘤。尽管如此，这两种NF2表型没有遗传特征，但可能有助于理解NF2表现的极端多变性。
25.3.4.2伴有NF2的中枢神经系统肿瘤
NF2的主要特征是发展为双侧前庭神经鞘瘤(VS)，尽管可能同时发生其他颅神经、外周或脊柱神经鞘瘤。多发性颅和脊髓脑膜瘤(脑膜瘤病)，室管膜瘤或胶质瘤都是同样的特征，而神经纤维瘤尽管有这个名字，但并不常见。
25.3.4.3综合征型NF2患者的管理与随访
NF2的前庭神经鞘瘤比散发性神经鞘瘤更早出现，似乎是多克隆的，因此比散发性肿瘤更难治疗，因为它们的多灶性导致患者生命中的复发率和回复原状率更高(a higher rate of recurrence and relapse )。
建议在颅底建立一个具有高度神经外科专业知识的多学科团队，因为更高的肿瘤切除率以及保留颅神经和神经功能是至关重要的。应考虑早期切除小的后颅窝神经鞘瘤，因为考虑到面神经的最高保存，期望有更好的长期结果。此外，对于NF2患者，等待和观察方法，直到证明听力衰退或有神经系统症状的表现也是合理的。类似的策略应该应用于大多数脊柱和颅脑肿瘤，以减少患者生命周期内的手术负担。立体定向放疗(SRT)是一种有效的选择，虽然在NF2患者中仍然存在争议，但通常是不可缺少的。散发性神经鞘瘤患者的预后最差。事实上，SRT后的控制率约为50%，而散发性神经鞘瘤的控制率为95%。另一方面，NF2中的胶质瘤主要由脊髓和马尾室管膜瘤组成，通常为多发且生长缓慢，对患者生存率的影响较小。
NF2蛋白作用于多种细胞内信号通路。这些途径包括PI3激酶、mTOR、Akt和Raf/MEK/ERK途径，这些途径都是新分子的靶标。试验正在进行中，我们预计很快有希望的分子将彻底改变NF2患者的临床结果。
25.3.5结节性硬化(Tuberous Sclerosis，TSC)
结节性硬化症(TSC)是一种可影响身体不同部位的神经皮肤疾病，由TSC1或TSC2基因突变引起，分别导致错构体和结节蛋白功能障碍（hamartin and tuberin proteins）。体格检查中出现的皮肤病变以及癫痫、大脑、心脏和肾脏的错构瘤有助于及早诊断这种疾病，即使在婴儿中也是如此。它可以出现在任何年龄，其遗传模式为常染色体显性。发病率为1:5.000/10.000，外显率为100%。
25.3.5.1 TSC的临床及临床旁特征
最常见的皮肤症状出现在婴儿期早期，并在大小和数目上增加，是低黑色素斑疹或“灰叶斑”和面部血管纤维瘤，即皮脂腺瘤（hypomelanotic macules or “ash leaf spots” and facial angiofibromas known as adenoma sebaceous.）。在约75%的TSC患者中发现血管纤维瘤，而全身其他几种皮肤病表现（通常是指甲和脸）已经得到描述并可能引起关注。即使是咖啡牛奶斑，也很频繁，尽管它们通常少于6个。
TSC的其他特征性表现为指甲下纤维瘤、心脏横纹肌瘤、肠息肉、肺淋巴管平滑肌瘤病和肾血管平滑肌脂肪瘤（subungual fibromas, cardiac rhabdomyomas, intestinal polyps, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, and renal angiomyolipomas. ）。
神经系统的表现是相对可变的，包括智力正常、无癫痫发作的患者，也包括严重智力迟钝和失能性癫痫发作的患者。癫痫是最常见的死亡和发病原因，最可能影响生活质量。75-90%的患者会出现这种情况。婴儿痉挛，以及部分运动性发作和全身性强直-阵挛性发作是该综合征中常见的发作类型。
25.3.5.2伴有TSC的中枢神经系统肿瘤
结节(皮质错构瘤)、皮质下胶质神经元结节以及室管膜下巨大结节(烛泪状)[Tubers (cortical hamartomas) and subcortical glioneuronal nodules as well as subependymal giant nodules (candle guttering) ]是癫痫发作的原因，几乎总是存在，而室管膜下巨细胞星形细胞瘤可导致急性出血和脑积水。
25.3.5.3 TSC患者的管理与随访
遗传咨询是识别患病后代并开始积极随访的基础。建议咨询皮肤科医生、神经科医生、肾病科医生、心脏病科医生和眼科医生，而TSC联盟对家庭和患者来说是一个有用的资源。
TSC的治疗部分是对症治疗;然而，对于某些临床表现，如急性脑积水或出血，神经外科手术是必要的。通常，癫痫发作是用抗惊厥药物治疗的，但对于顽固性癫痫发作，应考虑通过切除结节或采用先进的功能性神经外科技术进行神经外科干预，以便勾画癫痫病灶并将其切除。mTOR介导的AKT负反馈调节的过度激活是导致TSC相关肿瘤的原因，并且被普遍接受，因为它是一种可行的途径，应该被特异性抑制剂阻断。有必要进行试验来证实mTOR/AKT抑制剂在TSC患者中的效用。
25.3.6 Gorlin综合征(GS)
Gorlin综合征(GS)，又称基底细胞痣癌综合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome,），是一种常染色体显性遗传病。通常，PTCH1的种系突变和罕见的SUFU或PTCH2基因突变可导致这种疾病。PTCH1是音猬因子(sonic hedgehog molecule，SHH)的受体(Qi et al. 2018)。SHH结合并抑制PTCH1，从而允许激活平滑信号换能器(the signal transducer smoothened，SMO)。由于PTCH1突变，SMO不会被抑制，因此，SUFU-GLI将被激活。GLI是引起细胞增殖的转录因子。GS的发病率为1:30.000/160.000例，外显率约为97%。
25.3.6.1 Gorlin综合征的临床及临床旁特征
在60-75%的患者中肌肉骨骼异常是非常常见的表现，包括掌足底凹陷、肋骨两半分叉或巴字形、眼部异常和颌骨囊肿( palmar-plantar pits, bifid or splayed ribs, ocular anomalies, and jaw cysts)。由于GS是一种肿瘤易感综合征，在GS患者中已经发现了几种肿瘤:基底细胞癌、卵巢肿瘤、胎儿横纹肌瘤和横纹肌肉瘤、心脏纤维瘤、淋巴肠系膜囊肿、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、慢性淋巴样白血病、软组织平滑肌肉瘤、乳腺癌、肺癌和静脉窦癌（ basal cell carcinomas, ovarian tumors, fetal rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma, cardiac fibroma, lymphomesenteric cysts, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma, melanoma, chronic lymphoid leukemia, soft tissue leiomyosarcoma, breast carcinoma, lung carcinoma, and carcinoma of the sinus）。
25.3.6.2伴有Gorlin综合征的中枢神经系统肿瘤
癫痫发作，智力低下，和其他神经系统疾病，由于异位钙化，大头畸形，畸形脸，和椎体异常的报道在这些患者。在GS患者中髓母细胞瘤合并脑膜瘤更为常见。然而，具有SUFU致病变异的个体患髓母细胞瘤的风险更高。同样在男性患者中，其患病率是女性的3倍。
25.3.6.3 Gorlin综合征患者的治疗与随访
要正确诊断GS，必须有2个主要或1个主要和2个次要的临床标准:主要标准包括:2个或2个以上基底细胞癌(BCC)或≤20岁的1个基底细胞癌，经组织学证实的颌骨牙源性角化囊肿，掌或足底凹陷，大脑镰双层钙化，肋骨两半/融合/分叉，与GS有一级亲属关系（ odontogenic keratocysts of the jaw proven by histology, palmar or plantar pitting, bilamellar calcification of the falx cerebri, bifid/fused/splayed ribs, first-degree relative with GS）。次要标准包括:髓母细胞瘤、头部围度增大、先天性畸形(额部隆起、面部粗糙、唇腭裂、中度或重度远端畸形)、其他骨骼异常(Sprengel畸形、明显的胸骨畸形、明显的并指畸形)、影像学异常(蝶鞍桥接、半椎体、椎体融合或伸长、手脚畸形或火焰状透明)、卵巢和心脏纤维瘤(medulloblastoma, increased circumference of the head, congenital malformations (frontal bossing, coarse faces, cleft lip/palate, moderate or severe hypertelorism), other skeletal abnormalities (Sprengel deformity, marked pectus deformity, marked syndactyly), radiologic abnormalities (bridging of the sella turcica, hemivertebrae, fusion or elongation of the vertebral bodies, modeling defects of the hands and feet, or flame-shaped lucencies of the hands or feet), ovarian and cardiac fibromas)。考虑到肿瘤的数量，GS的肿瘤治疗是复杂的，尽管考虑到中枢神经系统，考虑到儿科患者髓母细胞瘤和脑膜瘤的风险，建议每年重复一次脑MRI基线扫描，直到8岁，然后每3年一次。当出现脑肿瘤时，建议采用神经外科手术切除。
25.3.7 Turcot综合征(TS)
Turcot综合征(TS)被定义为继发于2种不同基因突变的原发性脑肿瘤合并结直肠癌(CCR)的相关性。TS最近被重新命名为脑肿瘤息肉病综合征1和2 (BTPS1和BTPS2)，指TS1型结直肠癌伴原发性中枢神经系统肿瘤继发于MMR基因突变，TS2型因APC基因突变。虽然遗传性结直肠癌是遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)和家族性腺瘤性息肉病(FAP)的典型，并且通常与Lynch和Gardner综合征相关，但如果患有这两种综合征中的任何一种的患者发生脑肿瘤，则根据其特征和基因突变，认为患者患有BTPS1或BTPS2 (Khattab and Monga 2021)。
TS可由于MMR基因(I型，与HNPCC相关)或APC基因(II型，与FAP相关)的突变而发生。这些基因突变的患者可能会患结直肠癌和脑肿瘤。值得注意的是，这些患者中最常见的脑肿瘤是胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤。据报道，MMR基因突变，特别是hMLH1 DNA错配修复基因突变与胶质母细胞瘤有关，髓母细胞瘤与APC基因突变有关。
25.3.7.1 Turcot综合征的临床及临床旁特征
TS表型取决于遗传基因的各种组合，这些组合可能导致不同的表型，经常重叠。主要表现为CCR合并原发性中枢神经系统肿瘤:在TS1中，由于各种MMR基因突变，患者还存在血液学恶性肿瘤，咖啡牛奶斑和胶质母细胞瘤。这些患者的结肠息肉较少，尽管在极少数情况下，他们也可能有明显的息肉病。由于纯合子APC基因突变，患者表现为表皮囊肿，体内不同的肿瘤和髓母细胞瘤，这种突变产生非常明显的结肠息肉病，息肉数为数千。
25.3.7.2伴有Turcot综合征的中枢神经系统肿瘤
如前所述，胶质母细胞瘤与MMR基因突变有关，特别是hMLH1 DNA错配修复基因。髓母细胞瘤和原始外胚层肿瘤也与APC基因突变有关。与TS2相关的髓母细胞瘤来自小脑中含有纯合APC突变的神经干细胞前体。胶质母细胞瘤通常在TS1中发现与纯合子MMR基因突变相关。虽然TS1患者通常表现为胶质母细胞瘤，TS2患者表现为髓母细胞瘤，但在极少数情况下，他们也会发生垂体腺瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤。神经体征和症状的出现取决于肿瘤的生长速度和位置。
25.3.7.3 Turcot综合征的治疗与随访
对TS的管理主要是预防性或防御性的，目前还没有注册的治疗方法。对于脑肿瘤患者，手术切除是强制性的。手术配合化疗和放疗是主要策略。CCR的共存以及伴随发生的胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤(WHO分级4级)是导致预后不良的原因。
25.3.8 Li-Fraumeni综合征(LFS)
LFS是一种遗传性常染色体显性综合征，在5000 - 20000例中发生1例。女性的外显率为100%，男性为73% 。它通常与位于17p13染色体上的肿瘤抑制蛋白P53基因(TP53)异常有关。SBLA综合征是该综合征的另一个名称，代表肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺癌综合征。LFS包括3个变体:LFS1、LFS2和LFSL。TP53是细胞调控中最关键的肿瘤抑制基因之一。该基因的突变导致LFS1。LFS2与检查点激酶2 (CHEK2)突变有关，CHEK2也是一种肿瘤抑制基因。LFS3是在P53中没有检测到突变的个体。
25.3.8.1 LiFraumeni综合征的临床及临床旁特征
反复出现的癌症家族史、早发性癌症和多种恶性肿瘤提示Li- Fraumeni综合征。在Li-Fraumeni综合征患者中没有具体的生理表现或印记，实际上每个肿瘤的表现都因位置而异，尽管一些可能引起怀疑的发现与男性化有关，包括青春期前有生殖器毛发、阴茎尺寸增加、阴蒂肿大和低沉的声音，这些可以帮助诊断肾上腺皮质癌。包括癫痫、呕吐、头痛和步态共济失调在内的神经系统体征和症状通常被认为有脑肿瘤。
25.3.8.2伴有Li-Fraumeni综合征的中枢神经系统肿瘤
在LFS中发生的众多中枢神经系统肿瘤中，髓母细胞瘤、脉络膜丛癌(CPC)和室管膜瘤常见于婴儿，而在青少年和青壮年中，星形细胞瘤最常见。事实上，CPC通常发生在儿童中(14%发生在生命的第一年)，同样，髓母细胞瘤影响儿童的平均年龄为3岁。
用于怀疑LFS的最常见标准包括:
·45岁之前被诊断出患肉瘤;
·45岁前就患有癌症的一级血缘亲属、父母、兄弟姐妹或子女;
·在45岁之前患有任何类型的癌症或在任何年龄患有肉瘤的一级或二级亲属。
为了更好地表征LFS，通常使用Chompret标准来指导诊断，这些标准包括年龄<31岁的患者是否存在脑肿瘤、肾上腺皮质癌和/或乳腺癌。根据个人或家族史，任何符合以下标准的人都应怀疑患有LFS:
·绝经前乳腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、脑肿瘤、白血病，以及46岁前的肺癌，
·56岁前确诊患有与LFS相关肿瘤，或一名或多名一级或二级亲属患有多发性肿瘤(如果患者已患有乳腺癌，则不包括乳腺癌);
·任何患有多发肿瘤且发病年龄小于46岁的个体，但除外其中两个肿瘤属于LFS肿瘤谱的；
·不论家族史确诊，肾上腺皮质癌或脉络膜丛肿瘤。
25.3.8.3 LiFraumeni综合征患者的管理与随访
对于受LFS影响的个体或LFS家族中风险增加但没有可识别突变或未进行突变检测的个体癌症监测至关重要。通常建议每年进行全身MRI或超声筛查。因为个体具有较高的辐射诱发继发性癌症的风险，LFS患者应避免辐射，因此应避免暴露于诊断和治疗性辐射。建议转介给遗传学家，以获得详细的家族史，讨论癌症的风险，并计划进行全身筛查。遗憾的是，与其他遗传性癌症易感性综合征类似，目前还没有修复突变的治疗选择。事实上，TP53还不是一个药物靶点。
25.3.9 Cowden综合征(CS)
CS是一种常染色体显性疾病，是由磷酸酶和紧张素同源基因(the phosphatase and tensin homolog gene,PTEN)突变引起的。它可能是具有这些突变的一系列不同疾病的一部分。其外显率估计在80%左右。Cowden综合征的特点是多发错构瘤，可发生在任何器官和其他肿瘤。PTEN错构瘤肿瘤综合征(PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS)是指与PTEN基因种系突变相关的一系列疾病，包括Cowden综合征(CS)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(BRRS)和成人Lhermitte-Duclos病(LDD) 。
25.3.9.1 Cowden综合征的临床及临床旁特征
CS是一种遗传性皮肤病，可导致多发错构瘤(a genodermatosis responsible for producing multiple hamartomas,)，尤其是面部外毛根鞘瘤(facial trichilemmomas)，并可并发肠错构瘤息肉、乳头状丘疹和肢端角化病( intestinal hamartomatous polyps,papillomatous papules, and acral keratoses.)。这种情况伴随着其他肿瘤的发展，如乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌和结肠癌，以及乳腺纤维囊性疾病和脂肪瘤。脑肿瘤和颅内血管畸形也很常见。国际Cowden联盟诊断标准描述了诊断CS所需的最重要特征。
25.3.9.2伴有Cowden综合征的中枢神经系统肿瘤
据报道，各种脑肿瘤和血管异常与PTEN突变有关。成人小脑发育不良神经节细胞瘤(Adult cerebellar dysplastic gangliocytomaLDD)是最常见的;虽然静脉异常和海绵状血管瘤，以及脑膜瘤，也被描述过。成人发病的LDD比儿童发病更能说明PTEN突变，但这方面的证据还不充分。因此，我们不能认为它是CD的一种病理特征。据报道，发育迟缓和智力迟钝与PTEN突变有关，因为一般人群中智力迟钝的发生率较低，因此，它与大约40%的CS患者的巨头畸形（macrocephaly）一起被认为是一种有效的标准。
25.3.9.3 Cowden综合征患者的治疗与随访
LDD是一种后颅窝错构瘤而不是真正的肿瘤，确实被列为一级肿瘤。即使部分切除，LDD与良好的预后相关。LDD不需要化疗。
25.3.10 多发性内分泌瘤1型(MEN1)
多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)，原名Wermer综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传的遗传性内分泌肿瘤综合征。发病率为1:30.000，外显率为100%。11号染色体上MEN1 (menin基因)的种系失活突变导致MEN1综合征，尽管在大约20%的患者中没有检测到MEN1基因突变。在menin基因中已经描述了100多种不同的突变。MEN1的特征是多发性肿瘤，通常包括垂体、甲状旁腺和胃-肠-胰神经内分泌组织；虽然也有一些其他肿瘤影响胸腺、支气管、胃、肾上腺皮质肿瘤和皮肤(平滑肌瘤、脂肪瘤和血管纤维瘤)。
25.3.10.1 MEN1综合征的临床及临床旁特征
要诊断MEN1，需要同时存在至少两种MEN1综合征的原发表现(甲状旁腺、垂体前叶和胃-肠-胰腺组织的神经内分泌成分肿瘤)或至少一种MEN1相关肿瘤和一级亲属确诊MEN1(MEN1基因突变阳性)。
25.3.10.2伴有MEN1综合征的中枢神经系统肿瘤
MEN1突变可影响垂体肿瘤的发生发展，但散发性垂体肿瘤与MEN1的分子通路不同。MEN1综合征中垂体肿瘤的患病率约为20-60%，约25%的MEN1患者可首先出现垂体前叶肿瘤。大的泌乳素瘤是MEN1中最具代表性的垂体肿瘤，尽管它们的行为比散发的对应物更具进袭性，表现出更高的进袭性和对治疗的抵抗力。垂体瘤可影响所有年龄组，然而，美国国立卫生研究院的一项调查显示，MEN1患儿库欣的风险较高，因此，应怀疑MEN1是库欣病患儿的第一表现，因此，应建议对垂体腺瘤患儿MEN1基因突变进行系统筛查。
25.3.10.3 MEN1综合征患者的治疗与随访
经蝶窦手术被推荐用于压迫视交叉的大的垂体肿瘤的患者，但应被视为谨慎的首选，而非标准的药物治疗，因为MEN1相关垂体肿瘤具有较高的进袭性和较低的药物治疗成功率。对残余肿瘤不可切除的或复发的患者，提供立体定向放射治疗。
25.3.11 Carney复合征（ Carney Complex Syndrome，CCS)
CCS是一种罕见的遗传性疾病，与多发性内分泌瘤(MEN)综合征之一相关，以前称为色素痣，心房粘液瘤和雀斑 (nevi, atrial myxoma, and ephelides，NAME)和lentigines（雀斑样痣），心房粘液瘤和蓝痣（blue nevi） (LAMB)综合征。它的真实发病率是未知的，它的患病率可能被低估了，因为诊断是具有挑战性的。它的外显率被认为在80%左右。在40%的家族性病例中，Carney复合征与肿瘤抑制基因PRKAR1突变有关，而大约25%的病例是由新生突变引起的偶发病例。CCS最初被认为是常染色体显性的，但最近，2个遗传位点与CCS有关。
25.3.11.1Carney综合征的临床及临床旁特征
Carney复合征的特征是皮肤色素沉着异常、大量雀斑、皮肤黏液瘤以及与心脏黏液瘤、乳腺黏液瘤、黑色素神经鞘瘤和睾丸肿瘤相关的内分泌腺(如甲状腺、垂体和肾上腺)功能障碍[abnormal pigmentation of the skin, numerous ephelides, skin myxomas, and dysfunctions in endocrine glands such as thyroid, pituitary, and adrenal glands associated with cardiac myxomas, breast myxomatosis, melanotic schwannoma, and testicular tumors.]。Carney三联征(Carney triad)不应与CCS混淆，因为其起源不同，表现为副神经节瘤、胃间质瘤和肺软骨瘤(paragangliomas, gastric stromal tumors, and pulmonary chondromas)。在无数的内分泌表现中，最严重的一种是由结节性原发性色素肾上腺皮质病(nodular primary pigmented adrenocortical disease，PPNAD)引起的库欣综合征，多见于年轻成年女性。PPNAD通常是双侧的，主要累及两个肾上腺，因此不是垂体疾病。库欣综合征必须通过双侧肾上腺切除术或酮康唑或米托坦治疗，以控制皮质醇过度分泌的后果。
25.3.11.2伴有Carney综合征的中枢神经系统肿瘤
在中枢神经系统，Carney复合征表现为垂体肿瘤，通常产生生长激素导致肢端肥大症。在现实中，肢端肥大症是相对罕见的，并不是特别具有进袭性;据估计，10-15%的CCS患者存在这种情况。主要治疗是垂体手术，尽管生长抑素类似物也可以在选定的病例中作为主要治疗或作为经蝶窦手术的辅助治疗。泌乳素瘤也已得到确认，首先的先期治疗是多巴胺激动剂，但当耐药或不能耐受时，手术是一个有效的选择。
25.3.11.3Carney综合征患者的治疗与随访
必须有2个或更多的主要特征得到组织学、生化测试或影像学证实才能正确诊断CCS。如果患者有种系PRKAR1A突变和/或受Carney复合征影响的一级亲属，单个体征就足以诊断。主要诊断标准包括以下表现:
·皮肤表现为斑点状皮肤色素沉着，通常出现在嘴唇，结膜，内眦或外眦，阴道和阴茎粘膜，
·黏液瘤(皮肤和粘膜)，
·心脏黏液瘤，
·应根据脂肪抑制的MRI结果怀疑乳腺粘液瘤病;
·，PRAND（结节性原发性色素肾上腺皮质病）或地塞米松给药后尿糖皮质激素水平Liddle试验阳性;
·肢端肥大症，由分泌GH的垂体腺瘤引起;
·年轻患者确诊为大细胞钙化性支持细胞瘤(Large-Cell Calcifying Sertoli Cell Tumor,LCCSCT)，超声检查结果可疑睾丸钙化，甲状腺癌发生，或多发甲状腺结节伴低回声超声表现。
·沙砾体性黑色素神经鞘瘤（ Psammomatous melanotic schwannoma），
·蓝痣，上皮样蓝痣(多发)[Blue nevus, epithelioid blue nevus (multiple),]，
·乳腺导管腺瘤(多发)[Osteochondromyxoma];
·骨软骨黏液瘤（Osteochondromyxoma）。
一旦确诊，患者将需要终身监测；应在整个生命中至少每年进行一次临床和诊断随访。Carney复合征的最大死亡风险与心脏黏液瘤和与心脏手术相关的并发症有关。其他主要死亡原因包括沙砾性黑色素神经鞘瘤或其他癌的转移。
25.3.11.4 McCune-Albright综合征
多骨性纤维性结构不良（Polyostotic fibrous dysplasia ）是一种罕见的常染色体显性综合征，患病率估计约为10万分之一至1万分之一。它的特点是伴随着三种主要的特征（stigmata）的多血征（plethora）的症状:多骨性纤维性结构不良，性早熟（precocious puberty），和牛奶咖啡(café-au-late)斑点。这是由于编码G信号复合物α亚基部分的GNAS基因突变所致。GNAS突变组成性地激活α亚基。疾病表现取决于发生突变的组织类型。
25.3.11.6伴有Mcune-Albright综合征的相关中枢神经系统肿瘤
颅面发育不良和分泌垂体激素的肿瘤是McCune-Albright综合征中最常见的肿瘤。虽然罕见，但也有报道纤维性发育不良病变的潜在恶性转变。
25.3.11.7 McCune-Albright综合征患者的治疗与随访
颅面畸形目前尚无明确的治疗方法，但是，当骨质增生增加视力或听力丧失的风险以及由于脑压迫导致的颅内压升高时，进行颅面手术是合理的。性早熟可能是中枢性或外周性，根据病因不同，包括不同的药物治疗，而库欣综合征是典型外周起源(肾上腺)的，很少是中枢起源的。
25.3.11.8 Von Hippel-Lindau (VHL)病
VHL疾病是一种AD遗传性肿瘤易感性综合征，发病率约为1:36 000，以多种良恶性肿瘤为特征，患者可发展为中枢神经系统血管母细胞瘤(HBs)、视网膜血管瘤、透明细胞肾癌、嗜铬细胞瘤、肾/胰腺/肝脏和附睾囊肿、胰岛肿瘤和低级别内淋巴囊乳头状腺癌。大量其他肿瘤在VHL患者中很少报道，包括脑膜瘤、肺癌和睾丸肿瘤。VHL的外显率为100%。VHL综合征又分为4个亚型(1、2A、2B和2C)。中枢神经系统血管母细胞瘤多见于1型。VHL是VHL基因种系突变的结果。到目前为止，已经描述了几种导致VHL功能丧失的VHL基因突变。VHL是一种参与缺氧信号传导的肿瘤抑制蛋白，也是正常激活TP53和调节mTOR所必需的。
25.3.11.9 Von Hippel-Lindau的临床及临床旁特征
VHL-HBs占所有HBs的近25%，它们通常是多发的，并且往往在患者整个中枢神经系统的生命中发展。VHL相关的HBs受预期规则的影响，往往比散发的同类早10年发病，并出现在中枢神经系统的不寻常区域。
另一种报告的症状包括副肿瘤红细胞增多症（paraneoplastic erythrocytosis），可发生在15-20%的患者中。
VHL诊断的临床标准包括:发现一个以上的中枢神经系统血管母细胞瘤，发现一个中枢神经系统血管母细胞瘤并有内脏表现，或任何有VHL家族史的表现。
即使在没有临床和影像学发现的情况下，使用分子基因检测识别突变的pVHL也可以确定VHL的诊断。
25.3.11.10 Von HippelLindau相关中枢神经系统肿瘤
中枢神经系统(CNS)的血管母细胞瘤(HBs)是一种罕见的(WHO I级)肿瘤，可能偶尔发生或在von Hippel-Lindau (VHL)病的背景下发生。HBs通过压迫结构或肿瘤相关出血，很少引起水肿，表现为神经体征和症状。这些肿瘤通常呈现生长与稳定交替的时期。未经治疗的肿瘤可能会稳定数年。了解这些特征对于选择筛查和治疗患者的最佳时机非常重要。
25.3.11.11 Von Hippel-Lindau患者的治疗及随访
VHL涉及多器官，应由多学科团队进行治疗。从神经学的角度来看，应根据HBs的大小、数量和位置制定定期随访计划，并进行详细的神经眼科评估，以监测视网膜血管瘤，尽早治疗，避免失明。进行性听觉亢进或耳聋必须及时进行脑MRI检查，以排除罕见的内淋巴囊肿瘤的发生。理想情况下，每12-24个月进行一次完整的身体诊断检查是合理的，这取决于患者的一般情况以及血管母细胞瘤的数目、大小和位置。
在颅脑、脊柱孤立生长部位或神经功能恶化的情况下，手术是首选，而在小的多发病变情况下，建议进行立体定向放射外科。手术全切除通常能长期控制和治愈肿瘤。在某些情况下应考虑血管造影栓塞，例如在手术中出血风险高的深部高血管化HB。立体定向囊性引流术通常不成功，因此在没有结节证据的巨大囊肿时应考虑采用立体定向囊性引流术。在粟粒性位置的情况下，手术不被认为是一个有效的选择，因此，放射治疗应该考虑与抗血管生成治疗相结合，尽管其效用和疗效仍存在争议，而且迄今为止没有前瞻性研究证实其真正的疗效。
如果患者有阳性家族史，必须怀疑VHL，后代应进行遗传评估和中枢神经系统成像以排除直接遗传。对于那些受影响的患者，必须鼓励严格的随访，因为老年患者的新HBs率似乎高于先前的估计，可能是由于这些患者的预期寿命大幅改善。
25.3.11.12内生性软骨瘤病（Enchondromatosis）:Ollier病和Maffucci综合征
Ollier病是最常见的非遗传性内生性软骨瘤病，而Maffucci是罕见的。据估计，Olliver病的患病率为10万分之一，而Maffucci的患病率尚不清楚。Ollier和Maffucci综合征似乎与IDH1或IDH2基因的体细胞杂合突变有关，尽管确切的病因和精确的突变仍然未知。内生性软骨瘤(Enchondromas)是发生在软骨内起源的骨的透明软骨中的良性肿瘤。内生性软骨瘤约占骨肿瘤的3%，占良性骨肿瘤的13% 。内生性软骨瘤主要在管状骨中单侧生长板软骨附近形成（Enchondromas form near the growth plate cartilage predominantly unilaterally in tubular bones）。
25.3.11.13 Ollier病或Maffucci综合征的临床及临床旁特征
骨骺及干骺的邻近区域和骨干特征性地可见内生性软骨瘤(Enchondromas are characteristically detected atthe epiphysis and the adjacent regions of the metaphysis and diaphysis)。Maffucci和Ollier的内生性软骨瘤的差异与软组织血管瘤和血管畸形有关。内生性软骨瘤的症状通常是非特异性的，通常是病理性骨折/创伤的结果，或者偶然出现在影像成像上。疼痛，加上内生性软骨瘤体积的迅速增加，应该引起对恶性转变为软骨肉瘤的怀疑，这是Ollier和Maffucci内生性软骨瘤的一个特点。虽然孤立的内生性软骨瘤病变的转变是非常罕见的，在无综合征的人群中占不到1%，通常在骨骼成熟之后发生恶性转变软骨肉瘤。此外，内生性软骨瘤病增加了内脏非肉瘤、骨外肿瘤以及脑肿瘤的风险(enchondromatosis carries an increased risk for visceral nonsarcomatous, extraosseous neoplasms, as well as brain tumors)。
25.3.11.14伴有Ollier病或Maffucci综合征的中枢神经系统肿瘤
据报道，这两种综合征与脑肿瘤之间存在关联。事实上，已经有研究表明，胶质母细胞瘤具有相同的IDH1突变和很少的IDH2突变，而胶质瘤的发病率更高。
25.3.11.15 Ollier病或Maffucci综合征的综合征患者的治疗与随访
由于恶性转化的风险高，患者的影像学随访如脑MRI是至关重要的，尽管定期使用MRI的证据不足。目前，这些肿瘤的手术治疗还没有标准化的算法。早期和延迟手术干预具有相似的功能结果。
25.3.11.16 Werner综合征(WS)
WS，又称成人早衰症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率为1:10万，表现为早在人生第二个十年就出现的早衰状况。发生双侧白内障、头发变白、脱发、硬皮病样皮肤变化、糖尿病、骨质疏松等衰老的特征较为常见。尽管如此，甲状腺滤泡癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、骨肿瘤、白血病/骨髓异常增生是这种罕见综合征的常见肿瘤特征。虽然，已经确定WS不是一种癌症易感综合征。
WS是由WRN基因突变引起的。WRN基因位于人类第8号染色体上，编码WRN蛋白。衍生的蛋白质是RecQ解旋酶家族的一部分，这是一种特殊类型的解旋酶，在DNA修复双链断裂的独特时间起作用，双链断裂是一种DNA损伤，导致两条DNA链断裂。因此，特别是在缓慢复制的细胞中，RecQ解旋酶对于维持DNA稳定和修复由慢性氧化应激引起的DNA损伤非常重要。
25.3.11.17 Werner综合征的临床及临床旁特征
患者在青春期之前是正常的，然后开始逐渐表现为白内障、脱发、糖尿病和由于皮下脂肪的减少和皮肤萎缩以及肌肉量的减少而导致的硬皮病样外观，导致40岁之前的临床表现为肌肉减少症。它们表现为与骨质疏松、皮肤溃疡和肌腱钙化有关的活动能力下降。虽然WS并不是一种真正的癌症易感综合征，但人们一直认为，受WS影响的患者在其短暂的一生中有高达10%的几率患上肿瘤。高达50%的恶性肿瘤是软组织肉瘤，如神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤和上肢骨肉瘤。
25.3.11.18中枢神经系统肿瘤伴Werner综合征
脑膜瘤和神经鞘瘤是影响早衰患者的最具代表性的中枢神经系统肿瘤，但尚不清楚其真实发病率。
25.3.11.19 Werner综合征患者的处理与随访
目前，还没有治愈WS的方法。通过控制相关疾病和缓解症状来改善患者的生活质量是目标。在动物研究中，已经证明补充维生素C可以逆转过早衰老和组织功能障碍。也有人建议，细胞因子抑制抗炎药SB203580可能被认为是WS患者的一种可能的治疗选择，但其有效性尚未得到证实。动脉粥样硬化和肿瘤是导致死亡的主要原因。WS患者的中位死亡年龄为54.3岁。
25.4 结论
考虑到脑和脊髓肿瘤的多样性，可以得出结论，尽管这些中枢神经系统肿瘤可能是散发的，但它们可能偶尔作为遗传综合征的一部分出现，具有不同的表现以及累及其他身体器官。因此，由于这些综合征影响不同的器官和身体系统，应采取多学科的方法来治疗这些患者，仔细检查患者，并通过各自综合征的不同表现来评估多器官的受累情况。此外，由于许多这些综合征发生在遗传基础背景下，也应考虑家庭咨询和筛查可疑的家庭成员患这些肿瘤的可能(图25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8和表25.1)。
图25.1快速野回波MRI对含铁血黄素高度敏感，显示手术前颅脑海绵状血管瘤病:图像中显示2个大CCM(1个左额叶，1个脑干)，后颅窝和右半球有许多CCM。
图25.2轴位和矢状位增强MRI显示相同的2个大CCMs，在钆剂增强后强化。
图25.3最小强度投影显示了手术切除同一患者的两个较大海绵状血管瘤的随访，随着时间的推移，出现了几个新的CCM。
图25.4 T1-T2和STIR矢状位大C3-C4脊髓CCM。室管膜下巨大星形细胞瘤。
图25.5 T1增强轴位、矢状位、冠状位MRI显示结节性硬化症患者透明隔中线SAGE。
图25.6 T1增强轴位、矢状位、冠状位MRI显示NFII患者同时存在左侧前庭神经鞘瘤和枕骨大孔脑膜瘤。
图25.7 T1增强轴位、矢状位、冠状位MRI显示一个巨大的视神经胶质瘤(OPG)，侵袭下丘脑第三脑室。
图25.8 T1增强轴位、矢状位、冠状位MRI显示NFI患者的毛细胞性黄色星形细胞瘤。
表25.1中枢神经系统肿瘤相关综合征的特点。
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