编译：解螺旋.子非鱼
如需转载请注明来源：解螺旋·医生科研助手
生物钟，即生理钟，是生物体一切生命活动的内在节律。正所谓“吃喝拉撒睡”皆有定时，随生理时钟周期循环。常言道“睡觉睡到自然醒”是人生一大享乐，而“自然醒”就是人体生物钟作用的结果。生物钟受到了许多外因和内因的影响，对于维持代谢和生理内稳态非常重要。
早已有研究证实，每个人从他诞生之日直至生命终结，体内都存在着多种自然节律，如体力、智力、情绪、血压、经期等，人们将这些生物节律或生命节奏比喻为人体的“隐形时钟”。
其实，人类对生物钟的关注可以追溯到19世纪末。上世纪初，德国内科医生威尔赫姆·弗里斯和奥地利心理学家赫尔曼·斯瓦波达，通过长期临床观察，发现在病人的病症、情感以及行为的起伏中，存在着一个以23天为周期的体力盛衰和以28天为周期的情绪波动。
20年后，奥地利因斯布鲁大学的阿尔弗雷特·泰尔其尔教授，在研究了数百名高中和大学学生的考试成绩后，发现人的智力是以33天为波动周期的。因而，科学家们将体力、情绪与智力盛衰起伏的周期性节奏，绘制出了三条波浪形的人体生物节律曲线图，被形象地喻为一曲优美的生命重奏。直到了20世纪中叶，生物学家才根据生物体存在周期性循环节律活动的事实，创造了“生物钟”一词。
而关于生物钟的真正起源，学术界产生了3种类型的学说：外源说、內源说和综合说。
外源说认为，某些复杂的宇宙信息，比如电场变化、地磁变化、光和月球引力的变化等是控制生命节律现象的动因。內源说则持相反观点，认为生命节律是由人体自身内在的因素决定的，即在与外界条件隔绝的调节条件下，也表现出相似的节律。而综合说则认为生物节律是人体与环境相互作用产生的结果。
一般而言，人体的生物钟分为两种时型：“早起的鸟儿”和“夜猫子”类型。前者习惯早睡早起，一旦熬夜就会苦不堪言；而后者却恰恰相反，时间越接近零点，他们就越精神，兴奋的跟摔不死的泥鳅一般，自然早起对“夜猫子”而言也就成为了一件痛苦不堪的事情。
尽管夜猫子醒来的时间晚，但却不像“早起的鸟儿”一样那么容易感到疲劳。究其原因，是因为夜猫子身体里释放的褪黑素（可使人陷入睡眠状态）比较少。另外，夜猫子之所以早上不想吃东西，是因为人体在睡觉时，会对食欲产生抑制作用，一旦清醒过来就会再次产生食欲，夜猫子的这个过程会相对缓慢一些，所以他们晚上经常会暴饮暴食。我似乎发现自己变成圆滚滚的原因了。
那么为什么有的人“勤快”有的人就这样“懒”？英格兰萨里大学时间生物学家西蒙·阿契尔博士及其科研组认为，基因Period-3才是决定你是“早起的鸟儿”还是“夜猫子”的关键。一般，拥有较长的Period-3基因的人属于“早起的鸟儿”，而拥有较短Period-3的人则属于“夜猫子”。
有时，我们自认为的“时型”会出偏差，比如很多夜猫子需要大量饮用咖啡、浓茶来提神。且美国西北大学菲利斯·泽教授也认为深夜接触太多光照，如电脑和智能手机的屏幕亮光，可能会对生物钟信号产生干扰，致使你感觉不到疲倦。而生物钟的扰乱也意味着身体的其他功能被打乱，这就也为疾病入侵留下了可乘之机。
所以，小鱼真诚地奉劝各位爱熬夜的小伙伴们，请不要再挑战你的生物钟了。因为与自身规律做对，一定会给自己的身体带来不可预知的疾病，埋下痛苦的种子。当身体大声叫嚣着要罢工时，彼时你再想要后悔，已经太晚了。
六：7：00-9：00，饿了整晚，肠胃开始吸收营养，这个时候的早餐一定要吃好，高营养，低刺激低脂肪最佳，非常适合吸收并且不给胃添加负担。
现在本文就将近期关于生物钟的研究进展进行盘点，供大家参考。
1.氧气，重启生物钟的关键所在
这项研究认为，低氧信号通过延缓生物钟周期和减弱震荡幅度反向调控生物钟。科研者通过对低氧诱导因子HIF1A和核心生物钟元件BMAL1进行ChIP-seq分析，揭示了低氧条件下生物钟会发生改变，且急性缺氧时所造成的严重后果与生物钟节律缺陷有关。因而，生物钟可在病理条件下调节低氧应答，可降低低氧相关疾病的严重性。
参考文献：Reciprocal Regulation between the Circadian Clock and Hypoxia Signaling at the Genome Level in Mammals
2.生物钟网络分子机制
在本文研究中，中国学者利用ZBTB20敲除小鼠，发现ZBTB20通过调控生物钟核心起搏器视交叉神经核（SCN）中的PROKR2神经元的表达而影响小鼠的早晚活动峰。ZBTB缺失的小鼠表现出完全失去晚峰活动，而出现了早峰增强的现象，进而也说明了早晚峰活动是相互偶联的。这项研究揭示了哺乳动物与太阳同步和合作的重要分子机制，从而使得哺乳动物能够适应季节变化，整体重置生物钟网络。
参考文献：Loss of ZBTB20 impairs circadian output and leads to unimodal behavioral rhythms
3.“多面能手”胰岛素，调控肝脏生物钟
生物钟依据其存在部位的不同可分为两种：一种是存在于下丘脑视交叉上核的中心生物钟，即主生物钟；另一种是存在于外周组织，如肝脏、肌肉等，即外周生物钟。外周生物钟除了受中心生物钟的调控之外，还受到一些其他因素的调控，如温度、饮食等。
上海中科院的研究者发现在进食状态下，胰岛素可通过肝细胞表面的受体激活细胞内PI3K-AKT2信号通路，并磷酸化Bmal1-Ser42使得Bmal1稳定在细胞质中，进而抑制Bmal1/Clock下游基因的表达。揭示了胰岛素调控肝脏生物钟发生的分子机制。
参考文献：Insulin post-transcriptionally modulates Bmal1 protein to affect the hepatic circadian clock
4.生物钟决定你脆弱的时刻
生物钟决定着生物的睡眠模式、体温变化、免疫系统和激素分泌，而这些周期性变化受到一些关键基因控制，如Bmall和Clock。为了研究昼夜节律对病毒感染的影响，剑桥大学的研究者在不同时段用疱疹病毒感染正常的小鼠，随后评估病毒感染和扩散水平。
结果发现黎明时段（休息阶段）受感染小鼠比十小时后受感染小鼠（活跃阶段）的病毒复制水平高十倍。随后研究者在缺乏Bmall的小鼠中重复上述实验，发现不论何时感染，小鼠体内的病毒复制水平都很高。这说明了生物钟紊乱会增加病毒感染的几率。
参考文献：Cell autonomous regulation of herpes and influenza virus infection by the circadian clock
5.REV-ERBα—生物钟强度的“决策者”
在本文研究中，研究者首先分析了小鼠肝脏中 REV-ERBα的水平和分子特征，发现当该蛋白在白天表达水平达到高峰时，CDK1和FBXW7蛋白可与 REV-ERBα互作，使其表达在半夜时降到最低。
随后，研究者通过靶向这些蛋白阻断小鼠肝脏中 REV-ERBα降解时，可抑制基因表达的正常日常波动，但这一周期的定时不受影响。且仅改变基因表达振动的幅度就可显著影响血液中脂肪和糖类的水平。这是科学家们首次发现控制生物钟振幅而非定时的方法。
参考文献：Circadian Amplitude Regulation via FBXW7-Targeted REV-ERBα Degradation
6.生物钟基因表达的精密时空调控
近年研究认为细胞间期的染色体存在高级结构。因而，线性距离上较远甚至不在同一条染色体上的两个位点之间可由一些染色体结构性蛋白（粘合素和CTCF蛋白）介导而有些物理接触。
这项研究揭示了昼夜节律生物钟基因的转录是建立在染色质高级结构的基础上。如图所示，Bmal1为节律转录因子，COG为节律基因，粘合素（cohesin）单独结合的位点可介导增强子和启动子的相互作用，可促进节律基因的表达；粘合素和CTCF共同结合位点则可以阻断增强子的调控，抑制节律基因的表达。
参考文献：Long-Range Chromosome Interactions Mediated by Cohesin Shape Circadian Gene Expression
7.被肺癌劫持的肝脏生物钟
加州大学的研究者通过小鼠动物模型发现，尽管肺癌对核心生物钟没有影响，但是肺腺癌可通过STAT3-Socs3通路改变促炎症反应对肝脏发出信号，从而重建管理代谢途径的生物钟机制。
这个过程中导致AKT，AMPK和SREBP信号中断，肝脏中的胰岛素信号通路被抑制，从而导致糖耐量下降和脂质代谢的重组。
参考文献：Lung Adenocarcinoma Distally Rewires Hepatic Circadian Homeostasis
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