生物钟，是生物体内一种无形的“时钟”，是生命活动的内在节律。人、动物、甚至植物都有属于他们特定的生物钟。由于生物钟与代谢密切相关，哺乳动物的生理和行为都受到生物钟的影响，因此生物节律的紊乱会使得肥胖、糖尿病和心血管疾病等一系列疾病的发病风险显著增加。身体除了需要大脑中的主生物钟之外，还需要存在于肝脏、肠道和脂肪等组织器官中的局部生物钟。肠道是人体重要的消化器官，也是最大的排毒器官，在药物处置中扮演着重要角色。外排转运体MRP2作为肠道解毒系统的重要组成部分，限制着临床上大量口服药物的吸收。
Bmal1作为核心生物钟，是一个通过单基因敲除即可完全导致昼夜节律紊乱的基因，对维持生理节律（如睡眠、血压、情绪和饮食等）具有重要意义。同时，它还控制着细胞分化、糖脂代谢、炎症反应等多种生理病理过程。然而，肠道生物钟对外源物处置的影响在很大程度上还是未知的。此外，许多药物的疗效、毒副作用及药动学存在明显的时辰依赖性，解析其中的奥秘，合理分配用药时间，对提高药物疗效、降低药物毒性具有重要意义。
近日，暨南大学药学院吴宝剑教授课题组在《Theranostics》（IF=8.537）发表了题为“TheCircadian Clock Gene Bmal1 Controls Intestinal Exporter MRP2 and DrugDisposition”的研究成果。研究者揭示了肠道外排转运体MRP2与生物钟之间的联系，发现时钟基因Bmal1通过对多个时钟因子的调控，进而控制外排转运体MRP2的节律表达及药物处置。吴宝剑教授为该文的通讯作者，博士生喻芳君为第一作者，博士后张天鹏为共同第一作者。
在该研究中，研究者发现特异性敲除肠道生物钟Bmal1后，外排转运体MRP2在肠的表达与活性显著降低，同时节律消失。进一步的研究发现，小鼠在灌胃给予抗类风湿药甲氨蝶呤（MTX，MRP2底物）后，对照小鼠的药动学行为及毒性均呈现出时辰依赖性，而Bmal1肠敲除后MTX血浆暴露量及毒性明显增加，并且药动学行为及毒性的时辰依赖消失。
Bmal1作为转录激活因子，其对MRP2表达与活性的正向调控，可能通过直接转录调控。然而，进一步的机制研究否定了这一推测。接下来研究人员利用一系列实验发现，BMAL1通过两条途径实现对MRP2的表达调控：1）驱动靶基因Dbp节律表达，Dbp直接转录激活Mrp2表达；2）驱动靶基因Rev-erbα节律表达，Rev-erbα通过转录抑制E4bp4表达进而激活Mrp2表达。Dbp（Mrp2转录激活因子）与E4bp4（Mrp2转录抑制因子）协调作用于Mrp2：白天Dbp激活作用占主导，晚上E4bp4抑制作用占主导，共同形成MRP2的昼夜节律。
总而言之，Bmal1通过协调肠道时钟因子Rev-erbα、E4bp4和Dbp的表达，进而实现对外排转运体MRP2表达与节律的调控，最终影响MRP2底物药物的体内处置。
TheCircadian Clock Gene Bmal1 Controls Intestinal Exporter MRP2 and DrugDisposition
FangjunYu, Tianpeng Zhang, Cui Zhou, Haiman Xu, Lianxia Guo, Min Chen, Baojian Wu
Theranostics2019; 9(10): 2754-2767.
原文链接：doi:10.7150/thno.33395
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