HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌的MDT诊断策略

　　作者：王简，孙春晓，黄香，查小明，李相成，张智弘，蒋燕妮，陈佳艳，殷咏梅

　　单位：南京医科大学第一附属医院肿瘤科、乳腺外科、肝胆外科、病理科、放射科、放射治疗科

　　本文介绍1例改良根治术后复发转移的乳腺癌病例的多学科诊治过程。患者术后8年复查发现双肺、颈淋巴结转移，经过多学科讨论后患者接受靶向药物联合化疗控制病情，后续联合内分泌治疗维持。随访近2年后再次发现颈淋巴结转移，经多学科讨论后治疗再次获得缓解。19月后复查发现肝转移灶，经多学科讨论，于部分肝切除术成功的基础上行全身化疗，使用创新性联合抑制雌激素受体（ER）、人表皮生长因子受体2（HER2）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）方案，患者获益显著，无进展生存期＞27月。该病例的诊治过程说明，分析病例需要把握病情发展中的主要问题，需要多学科交流以避免出现认识上的误区和局限。应当普及多学科讨论以进一步保证治疗方案的合理性和优化。

　　1　初诊情况

　　患者，女性，56岁。因右乳腺癌改良根治术后8年双肺、右颈淋巴结转移1月入院（南京医科大学第一附属医院）。追溯病史：患者于2002年3月自检发现右乳肿块，在外院行右乳腺癌改良根治术，术后病理提示，浸润性导管癌，大小2cm×2cm，腋窝淋巴结未见转移（0/10），免疫组织化学：雌激素受体（ER）阳性，孕激素受体（PR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性。术后予CEF方案（环磷酰胺＋表柔比星＋5-氟尿嘧啶）化疗6周期，化疗结束后口服三苯氧胺内分泌治疗5年，定期随访，病情稳定。2010年3月患者摸及右侧锁骨上一肿大淋巴结，直径约0.8cm，质硬，本院门诊行右颈部淋巴结切除活检术，术后病理提示：淋巴结转移性癌，倾向于腺癌；免疫组织化学：ER阳性，PR阴性，HER2阳性（++～+++）；FISH检测：HER2基因扩增。查CT提示，两肺多发结节病灶，考虑转移（图1）。

　　起病以来，精神、食纳、睡眠可，大小便基本正常，体重无明显增减。既往患原发性高血压20余年，血压口服缬沙坦氢氯噻嗪片（复代文）控制可。否认糖尿病、结核、肝炎等病史。否认家族中肿瘤病史。入院评估：ECOG评分：0分；日常生活能力评级：I级；体重指数：25.4kg/m²；营养风险评分：1分。查体：血压130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa），右颈部可见淋巴结活检瘢痕，未触及明显肿大淋巴结，右乳缺如，心肺查体无特殊，腹软，无压痛反跳痛，未及明显肿块，肝脾下界未及。肛门指检未做，生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查：三大常规、肿瘤标志物（癌胚抗原[CEA]、糖类抗原-153[CA-153]、糖类抗原-125[CA-125]）、肝肾功能等未见异常。初步诊断：（1）右乳腺癌术后（pT1N0M0ⅠA期）复发转移（双肺、右颈淋巴结）；（2）原发性高血压（Ⅰ级低危）。

　　2　诊疗经过

　　2.1　肿瘤科科内讨论及治疗情况

　　2.1.1　肿瘤科科内讨论（2010年4月20日）

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）评估、总结：患者右颈淋巴结与原发灶活检病理存在一定差异，表现为PR表达水平及HER2表达水平不同。请病理科会诊，再次确认病理结果无误，故考虑肿瘤异质性可能，即肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

　　患者目前诊断为右乳腺癌术后（T1N0M0IA期）复发转移（双肺、右颈淋巴结）。右颈淋巴结病灶已于门诊切除，免疫组织化学：ER阳性，PR阴性，HER2阳性（++～+++），FISH检测：HER2基因扩增。尽管肺部病灶性质未作病理证实，仍提示患者内分泌治疗及抗HER2靶向治疗获益可能。经过评估，尽管有过于激进之风险，在征求患者意愿后，决定行双药化疗联合靶向治疗控制病情。靶向药物考虑曲妥珠单抗，化疗药物根据NCCN指南【1】，选择多西他赛＋卡培他滨，密切关注治疗反应。有TAn-DEM临床试验【2】提示，激素受体（HR）阳性/HER2阳性患者行双重抑制效果佳。故建议抗HER2靶向治疗结合化疗控制病情稳定后，再联合内分泌治疗方案。

　　2.1.2　治疗情况

　　2010年4月24日～2010年6月7日行曲妥珠单抗首剂8mg/kg，后6mg/kg/d1＋多西他赛75mg/m²/d1＋卡培他滨1250mg/m²/bid/d1-14每3周1疗程（具体开始日期：2010年4月24日、2010年5月15日、2010年6月7日），3周期后病情评估：病情稳定（SD），见图1。因出现严重手足综合征，于2010年7月3日～2010年8月9日更换为曲妥珠单抗6mg/kg/d1＋多西他赛75mg/m²/d1＋吉西他滨1.0g/m²/d1，d8每3周1疗程（具体开始时间：2010年7月3日，2010年7月21日，2010年8月19日）。3周期结束后病情评估：PR（图1）。后予患者曲妥珠单抗6mg/kg每3周1疗程联合阿那曲唑1mg/d维持治疗，因经济原因，曲妥珠单抗治疗满1年后终止。未予局部放疗。定期复查，病情平稳，2012年5月，患者再次发现右锁骨上1枚肿大淋巴结，大小约1cm，肺部病灶稳定。

　　2.2　第1次多学科专家组（MDT）讨论及治疗情况

　　2.2.1　第1次MDT讨论（2012年5月10日）

　　2.2.1.1　评估

　　蒋燕妮主任医师（放射科）：患者定期检查（胸部＋全腹部）CT，此次患者右颈淋巴结再次发现肿大，反复确认同阶段CT结果，肺部病灶稳定，余部位未见转移可能。建议行头颅核磁，以排除转移灶进展之外，有无重要器官新发转移。

　　陈佳艳副主任医师（放射治疗科）：患者再次发现右颈淋巴结复发，大小约1.0cm。考虑2年前曾行颈部淋巴结切除，提示乳腺癌来源可能大，且二次复发不排除进一步区域复发风险，针对锁骨上区域复发患者，建议行胸壁＋锁骨上/下淋巴引流区放疗加强局部控制。

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）：患者仅右颈部淋巴结复发，肺部病灶稳定，暂不考虑予化疗控制病情。区域淋巴结复发，予颈部淋巴结局部放疗增强局部控制。患者首次复发转移后一线治疗获得无进展生存期（PFS）24月。患者二次进展前一直口服阿那曲唑，NCCN指南推荐内分泌敏感型患者优选连续3次内分泌治疗方案。因曲妥珠单抗已终止使用1年，尚无其耐药证据。故后续建议行内分泌治疗联合曲妥珠单抗治疗。

　　2.2.1.2　治疗

　　陈佳艳副主任医师（放射治疗科）：评估患者身体条件，模拟定位后，拟行右锁骨上局部放疗。

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）：多项国际指南强调内分泌一线、二线甚至是三线治疗在激素受体阳性患者中的地位。在放疗获益良好的情况下，考虑后续内分泌治疗联合靶向治疗维持。口服阿那曲唑18月后进展，不建议继续使用同种内分泌药物。EFECT和SoFEA研究【3】发现，往非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）如阿那曲唑治疗进展的绝经后ER阳性乳腺癌，氟维司群的疗效与依西美坦相似。与患者沟通，最终选择氟维司群250mg每月肌注1次。患者因自身费用原因，拒绝联合应用曲妥珠单抗。

　　2.2.1.3　总结

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）：患者首次复发转移后一线治疗，即靶向治疗先联合化疗控制病情，后联合内分泌治疗维持，获得PFS24月。现右颈部淋巴结复发，因评估肺部病灶稳定，且无新发内脏转移，暂不考虑化疗。局部放疗是治疗及预防淋巴结引流区复发的重要手段，该患者虽存在双肺远处转移，但病灶持续控制稳定，故予右颈部局部放疗。对于内分泌治疗曾获益患者，仍可继续行内分泌治疗，直至三线后进展或出现有症状的内脏转移。定期复查评估。2.2.2治疗情况左锁骨上区予局部放疗（2400cGy/12F）获得完全缓解（CR）后，予氟维司群内分泌治疗（250mg每4周1疗程）至2013年12月。2013年复查CT提示，两肺多发结节，较前增多（图2）；肝内4cm×4cm低密度影，考虑转移，其余考虑肝囊肿（图3）。

　　2.3　第2次MDT讨论及治疗情况

　　2.3.1　第2次MDT讨论（2013年12月20日）

　　2.3.1.1　评估

　　蒋燕妮主任医师（放射科）：患者2002年3月于外院行右乳腺癌改良根治术，术后定期复查；2010年3月发现双肺、右颈淋巴结转移，2013年12月16日复查CT发现，肝右叶SⅣ段新发大小约4cm×4cm低密度影，增强后轻度强化，考虑转移。两肺多发小结节，考虑转移，较前稍增多。

　　李相成主任医师（肝胆外科）：乳腺癌肝转移灶的手术切除存在争议。Chua等【4】研究发现，通过适当的患者筛选，肝转移灶切除后的中位生存期可达40月，5年生存率达40%；术后死亡率为0%～6%，手术并发症的发生率为0%～44%；肝转移灶切除术是治疗乳腺癌肝转移的有效手段。影响肝转移灶手术预后的因素包括：首次术后PFS、激素受体状态、肝转移灶大小、个数以及是否合并肝外转移等。考虑患者首次术后PFS时间为8年，低级别的组织学分级，肝内转移灶只有1个，年龄以及全身状况均耐受手术，可选部分肝切除术。

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）：若部分肝切除术过程顺利，考虑术后全身治疗方案。因二线方案获得PFS约19月，复发转移后的三线治疗仍不放弃内分泌治疗。既往内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗使患者获益，此时继续遵循ER、HER2双重抑制方案。哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR），作为PI3K-Akt-mTOR通路的重要环节，与曲妥珠单抗和内分泌治疗耐药密切相关。依维莫司作为mTOR抑制剂，其在内分泌及曲妥珠单抗治疗进展患者中有很大的潜在价值。BOLERO-2临床试验发现【5】，入组的ER阳性/HER2阴性患者依西美坦联合依维莫司较依西美坦单药延长PFS（10.6月比4.1月），且该研究中有17%的患者既往接受过氟维司群治疗。BOLERO-3试验【6】结果提示，曲妥珠单抗＋依维莫司＋长春瑞滨亦延长曲妥珠耐药患者PFS（7.0月比5.8月）。若不考虑入组患者病理分型，以上临床试验提示依维莫司用于逆转内分泌和曲妥珠单抗耐药的积极意义以及与未联合治疗比较的优势。故可考虑在ER、HER2双重抑制的基础上联合mTOR抑制剂，目前尚无有关临床病例报道，无指南推荐，但在患者个体上可进行尝试。需与患者充分沟通。

　　2.3.1.2　治疗

　　李相成主任医师（肝胆外科）：完善评估，排除禁忌后行部分肝切除术，送切除组织病理。

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）：同意肝脏外科意见，在部分肝切除术顺利的情况下，全身化疗建议创新性选择曲妥珠单抗＋依西美坦＋依维莫司方案。需在患者知情、理解情况下签署治疗同意书。

　　2.3.1.3　总结

　　殷咏梅主任医师（肿瘤科）：患者复发转移二线治疗获得PFS19月，评估肝转移灶及患者全身状况，可选部分肝切除术；因已存在肺部病灶，且仍有全身新发转移风险，建议术后全身治疗。化疗方案以ER、HER2双重抑制为基石，创新性联合依维莫司，虽无个案报道，理论上有尝试依据，取得患者配合后注意定期复查评估。

　　2.3.2　治疗情况

　　2013年12月24日行部分肝切除术（图4），病理示：乳腺癌肝转移，ER阳性，PR阴性，HER2阳性（+++），见图5。2014年1月25日开始曲妥珠单抗首剂8mg/kg，后6mg/kg/d1每3周1疗程＋依维莫司5mg/d＋依西美坦25mg/d方案治疗。2014年5月肺部病灶评估：部分缓解（PR），见图6。至今病情平稳，全身无新发转移灶。

　　3　讨论

　　本次MDT病例是1例HR阳性/HER2阳性右乳腺癌术后相继多发转移的患者。经MDT讨论，患者术后8年出现双肺、颈部淋巴结转移，结合患者原发病灶及淋巴结活检病理，经靶向治疗联合化疗获得显著肿瘤退缩，后联合内分泌治疗获得长期的病情稳定，PFS达24月。二次进展时出现颈部淋巴结肿大，通过局部放疗获益后内分泌治疗维持，PFS达19月。定期复查发现新发肝转移病灶，考虑肝转移病灶局限、患者年龄及身体状况耐受，行部分肝切除术。鉴于患者所检病灶病理均提示ER、HER2阳性，征求患者口头及书面同意后，行曲妥珠单抗6mg/kg/d1每3周1疗程＋依维莫司5mg/d＋依西美坦25mg/d方案治疗。4月后即获得疗效评估PR。现患者生活质量良好，治疗维持不变。纵观患者病史，多次MDT讨论对准确把握病情，调整合理治疗方案有重要意义。本病例提示：（1）该患者多阶段使用ER/HER2双重抑制方案，评估所得长PFS使该策略的临床疗效再次得到印证，尤其在针对肝转移实施外科切除后，以mTOR抑制剂加强疗效，目前PFS已达27月，可为类似病例提供治疗参考；（2）评估患者病情需要多科室交流，发挥各自特长，把握病情发展脉络，防止出现认识上的局限甚至误区，避免影响最终合理方案的制定，应普及MDT讨论，便于动态掌握患者病情和及时调整方案，保证患者治疗的合理性和优化。

参考文献

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原文参见：实用肿瘤杂志. 2016;31(3):200-205.