精准医疗时代早期乳腺癌患者外科治疗的热点问题

司婧，吴炅

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对于早期乳腺癌患者，外科治疗仍然有其不可替代的作用。在精准医疗的背景下，通过回顾近期早期乳腺癌外科治疗的若干热点问题，对外科治疗策略制定、保乳手术范围、区域淋巴结处理、乳房重建时机抉择及乳腺微创治疗等方面进行综述，以期多学科合作，实施早期乳腺癌精准外科治疗。

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　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一【1】。近年来，尽管乳腺癌的全身治疗取得了迅猛发展，但外科手术仍然有其不可替代的作用。100多年来，乳腺癌术式不断改变，向“最小有效治疗”及“循值医学”的方向发展。当今，在精准医疗的背景下，乳腺外科的热点集中体现在乳腺癌治疗及预防性的策略制定，手术范围和时机的抉择，以及精确的细节处理。

　　1　预防性乳房切除术的适用范围

　　对侧预防性乳房切除术（CPM）可降低患者对侧乳腺癌的发病风险，联合乳房重建可获得较好的外观及对称性。NCCN指南（2016年）指出，CPM适用于高风险女性以降低乳腺癌风险，包括BRCA1/2或其他强烈倾向性基因突变、有明确家族史的患者。但CPM是否能带来绝对生存获益仍有争议。一项纳入583例BRCA1/2突变阳性乳腺癌患者的前瞻性队列研究发现，CPM组患者的15年总生存（OS）显著优于单侧乳房切除患者（86%比74%）【2】；也有研究显示CPM可降低5年的乳腺癌特异性死亡率（HR为0.84、95%CI为0.79～0.89）、总死亡率（HR为0.83、95%CI为0.80～0.88）及非癌症死亡率（HR为0.71、95%CI为0.64～0.80）【3】。但Wong等【4】的研究发现，与保乳治疗相比，CPM未提高患者的OS。

　　近年来筛选明显的CPM获益患者一直是相关领域的研究热点，但患者的选择一定程度上受到社会心理因素的影响。研究显示，最终选择行CPM的患者中68.9%为不携带基因突变或无家族史的低风险患者，并且与未行CPM的患者相比，除基因突变及乳腺癌家族史等高风险因素外，患者接受MRI检查及对复发的担忧也对其选择产生影响（P=0.001）【5】。另外，乳房重建技术的成熟也成为影响CPM选择的相关因素。由于CPM对不携带抑癌基因突变且无乳腺癌家族史的低风险患者而言获益程度较小，且增加了术后并发症的风险，因此CPM的应用仍需综合权衡患者的获益与风险，严格掌握其适应证，同时考虑到患者心理因素的影响。需要指出的是，CPM多采用保留乳头乳晕复合体的乳房切除术，使乳腺组织有不同程度的残留，因此再次发生乳腺癌的风险仍存在。

　　2　早期乳腺癌局部外科治疗及区域淋巴结处理的热点问题

　　2.1　保乳治疗中的合理切缘

　　美国肿瘤外科学会于2014年提出，保乳手术切缘阴性应遵循“No ink on tumor”的原则，扩大切缘不能降低局部复发风险【6】。因此，外科医生在缩小保乳手术范围提高外观满意度的同时，需多阶段评估切缘阴性。术前对于临床未能触及肿物的乳腺癌患者可通过影像学诊断，同位素、纳米碳、蓝染料标记，或定位针、标记夹等辅助肿瘤定位，初步判定并引导切除范围。术中可行标本摄片、冰冻切片或细胞学印片等方法进行切缘评估。Chagpar等【7】报道的术中肿瘤残腔刮除不仅可以评估切缘，还可以降低再次切除率（10%比21%）。另外，一项随机对照试验显示，术中超声引导定位可显著降低切缘阳性率（3%比17%），进而降低再切除率（2%比4%）及全乳切除率（0比7%）【8】。需要强调的是，并非所有切缘阳性患者都需要再切除，经典型小叶原位癌切缘阳性不必再切除。

　　对于导管原位癌（DCIS）的手术切缘是否应有更高标准，文献报道仍有一定争议。一项ECOG开展的前瞻性研究显示，切缘宽度≥10mm与宽度＜10mm的DCIS患者相比，5年局部复发率相似【9】；但一项近期的荟萃分析却发现，与切缘宽度＞2mm的DCIS患者相比，切缘宽度＞10mm能显著降低患者的同侧乳腺癌复发率（OR为0.46、95%CI为0.29～0.69）【10】。近期，针对DCIS患者保乳治疗切缘，美国肿瘤外科学会、美国放射肿瘤学会和美国临床肿瘤学会组成的多学科共识专家小组的一项指南指出，与患者的切缘宽度＜2mm相比，切缘宽度达2mm患者的同侧乳房复发风险有降低的趋势（OR为0.72、95%CI为0.47～1.08），而与切缘宽度达2mm患者相比，更宽的切缘宽度并不能显著降低同侧复发风险（OR为0.99、95%CI为0.61～1.64）【11】。因此，目前的循证医学证据显示，DCIS患者保乳治疗的合适切缘宽度为2mm，而对于国内多学科团队尚不成熟的医疗机构，对DCIS患者行保乳治疗时适当扩大切缘仍有其临床意义。

　　乳腺癌保乳术的切缘评估需外科、病理科、放射诊断科等多学科医生的共同合作，在保证“No ink on tumor”的前提下，辅以乳腺肿瘤整形技术，可使患者在尽量降低局部复发风险的情况下，获得相对良好的乳房外观。当然，这部分患者的手术切口较为特殊，乳腺外科医生术中务必对肿瘤残腔标记，以利于术后放疗的实施。

　　2.2　区域淋巴结的处理

　　根据淋巴结状态，早期乳腺癌患者可选择行前哨淋巴结活检（SLNB）或腋窝淋巴结清扫（ALND）。目前，对于腋窝淋巴结临床阴性的患者，SLNB已逐渐成为评估腋窝淋巴结状态的标准手段，而对于腋窝淋巴结宏转移的患者，ALND是标准治疗方式。

　　腋窝淋巴结临床阴性患者的SLNB结果直接影响其是否需要进一步行ALND。NSABPB-32研究显示，前哨淋巴结阴性或仅存在隐匿性转移病灶患者的SLNB或SLNB＋ALND的OS及无病生存（DFS）差异无统计学意义【12】。对于有淋巴结微转移（直径≤0.2cm）且肿瘤最大径≤5cm的患者，IBCSG23-01研究显示是否行ALND对患者5年DFS影响不大【13】；而对于腋窝淋巴结临床阴性、SLN转移数≤2枚的患者，ACOSOGZ0011研究显示，行保乳术、SLNB、全乳放疗及辅助全身治疗后，患者的OS及DFS与行ALND的患者相似【14】，随访10年的结果也显示，患者的10年生存结局仍支持最初的结论，即对于满足其纳入标准的患者，SLNB生存结局不亚于ALND。另外，AMAROS研究指出，ALND与腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的腋窝放疗疗效相似，且行腋窝放疗后的上肢淋巴水肿发生率更低【15】，但放疗能否替代ALND仍需进一步研究证实。因此，前哨淋巴结（SLN）阴性的患者可免除ALND；SLN≤2枚、阳性且符合Z0011纳入标准（cT1～2N0）的保乳患者，应充分讨论是否需要行ALND；腋窝淋巴结临床阴性、SLN微转移且保乳术联合放疗的患者可免除ALND；SLN微转移行全乳切除术的患者，若未行放疗建议行ALND；腋窝淋巴结临床阴性、SLN宏转移的全乳切除术患者，在与患者充分沟通后可考虑以腋窝放疗替代ALND。

　　新辅助治疗患者的区域淋巴结处理需参考治疗前淋巴结的转移情况及淋巴结对新辅助治疗的反应情况。腋窝淋巴结临床阴性的患者新辅助化疗后可行SLNB，未检测到SLN或有任何淋巴结转移（包括微转移）时应行ALND。研究报道，对于腋窝淋巴结临床阳性行新辅助治疗后转阴的患者，当SLN检出数≥3枚时，SLNB的假阴性率才能降到可接受的范围【16】。因此，应对这类患者采取两种方法进行腋窝淋巴结示踪，腋窝淋巴结活检时尽可能对阳性淋巴结进行标记定位，SLNB应至少取3枚，将所有SLN送病理，若出现SLNB失败、SLN检出数＜3枚或任一淋巴结阳性（包括微转移、孤立肿瘤细胞）均需行ALND。由于国内行新辅助化疗的患者临床分期较晚，新辅助化疗的疗程数较少，因此腋窝淋巴结临床阳性者的SL-NB应审慎开展。

　　3　乳房修复重建的时机选择

　　乳腺肿瘤整形术及乳房重建可修复乳房缺损，恢复双侧乳房对称性，有利于乳腺癌患者重建自信，提高生存质量。有研究显示，保乳术中采用肿瘤整形术可显著降低再切除率（4.0%比14.6%）及局部复发率（4.2%比7.0%），并提高患者外形满意度（89.5%比82.9%）【17】。

　　乳房重建的时机可影响重建结果，辅助治疗也与重建时机的选择有关。放疗方面的研究显示，乳房切除术后放疗增加了即刻重建术后的并发症，影响重建乳房的美容效果，对假体重建的影响较为显著，并且放疗前重建还可能由于假体位置不当使放射野角度难以选择，给放疗带来额外的困难。因此，若术后确定需要放疗，大多患者会选择延期重建。在不明确是否需要行术后放疗的情况下，可考虑延期-即刻乳房重建，即全乳切除术后先放置组织扩张器，待病理明确后，再决定是否进行乳房重建。延期-即刻乳房重建可减少近期和远期并发症，提高美容效果，且不影响放疗的实施，但也意味着患者需要接受两次全麻，发生术后并发症的风险也相对增加。化疗方面的研究显示，即刻重建不会显著延迟术后辅助化疗的开始时间，但他莫昔芬可能会增加游离皮瓣的乳房重建术后的血栓栓塞风险，贝伐单抗明显影响伤口愈合进程，因此相关乳房重建手术应适当延迟。

　　4　微创治疗技术的应用

　　近年来乳腺癌外科治疗理念正向微创化的方向发展，不仅体现在早期乳腺癌患者的保乳治疗比例增加和SLNB的普及，还体现在以腔镜为主的一系列外科治疗技术。腔镜技术已用于乳腺外科治疗的各个方面，腔镜保乳术及腔镜皮下乳房切除术均可在不影响肿瘤治疗安全性的基础上进一步提升术后美观效果。尤其对于亚洲女性，乳房较西方女性相对小，常规保乳术后的美容效果往往不尽人意，腔镜技术行皮下乳房切除术及乳房重建是较好的选择【18-20】。腔镜手术可经微小且远离病灶的切口进行操作，因此手术的切口往往选择腋下、环乳晕等较为隐蔽的部位，可进一步提高美观效果，同时对于需要处理腋窝淋巴结的患者，可经同一切口在腔镜下完成【21】。相对于开放手术，腔镜腋窝淋巴结清扫术避免了腋窝的新切口，减少术后上肢活动受限、感觉异常等情况，且腔镜因具有良好的照明及放大作用，一定程度上保证淋巴结清扫的彻底性。

　　另外，各种消融技术也为乳腺癌微创治疗提供更多选择。射频消融、激光消融、超声聚焦消融等技术可通过热能对肿瘤组织进行不可逆地破坏，达到等同于手术切除的效果，但切除范围较为有限，且需要定位技术的辅助。近期由Novian Health研发的Novilase乳腺癌治疗方案引起大家的注意，这种微创技术利用超声进行定位，通过激光加热切除病灶，希望将来取代病灶直径＜2cm的早期乳腺癌患者的肿瘤切除术。

　　5　结语

　　大数据背景下随着转化医学的发展，乳腺癌精准医疗的时代已经到来。对于乳腺癌患者个体，海量的数据可作为治疗依据，如何综合考量患者的具体情况，从大量数据中提取和筛选适合患者的数据，并据此制定个性化的治疗方案，是每位临床医生需要掌握的课题。作为乳腺外科医生，不仅是实施符合指南要求的手术，还要与放射诊断科、病理科、放疗科、肿瘤内科、整形外科等多学科共同合作，基于患者的影像学特征、活检病理结果，将辅助放化疗、内分泌治疗、新辅助治疗等多种治疗方案有效组合，减少不必要的治疗及治疗的不良反应，以超越外科的视角权衡治疗决策的获益与风险，制定适合患者的个体化治疗方案。实施精准手术，合理选择术式、切除范围和乳房重建时机，使患者身心得到最大化获益。

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原文参见：中国肿瘤临床. 2016;43(20):879-882.