托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗的临床进展

朱丽喆，李雄雄，任予

西安交通大学第一附属医院

　　近年来，随着乳腺癌发病机制的研究逐渐深入、免疫组化分型更加精确，内分泌治疗逐渐成为针对乳腺癌进行明确靶点治疗且确认有效的治疗方法。在乳腺癌内分泌治疗的药物选择中，他莫昔芬与托瑞米芬先后被美国食品和药物管理局批准用于围绝经期激素受体阳性的乳腺癌。国内外多项研究对托瑞米芬与他莫昔芬分别单独或者联合应用于乳腺癌内分泌治疗进行了比较，但研究结果不尽一致。本文将围绕托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中的有效性、安全性、生存质量以及经济效益，探讨托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗的临床进展。

通信作者：任予（[e-mail]）

原文参见：中华普通外科学文献. 2017;11(3):204-207.

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　　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，全球每年乳腺癌患者为120万，约有50万妇女死于乳腺癌，其发病率以每年2%～8%的速度递增。在我国女性乳腺癌人群中，超过1/3的患者确诊时尚未绝经，其中60%～70%的患者雌激素或孕激素受体呈阳性【1】，大部分患者需要进行内分泌治疗。

　　在乳腺癌内分泌治疗的药物选择中，他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）早在1977年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于围绝经期激素受体阳性的晚期乳腺癌。作为第一代SERM，他莫昔芬在乳腺组织中产生拮抗雌激素作用的同时，在子宫和骨组织也产生雌激素样作用，从而在治疗乳腺癌的同时引起生殖系统器官病变（如子宫内膜癌发病风险增高）等不良事件。托瑞米芬是继他莫昔芬之后被美国FDA批准用于乳腺癌治疗的雌激素受体调节剂，于1995年开始用于乳腺癌的临床辅助治疗。现国内外多项研究探讨托瑞米芬与他莫昔芬在治疗各期乳腺癌中表现出的相似疗效与不良反应。本文将围绕托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中的有效性、安全性、生存质量以及经济效益，对国内外目前的研究结果做一综述，讨论托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗的临床进展。

　　1　托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中的对比研究

　　1.1　有效性的对比研究

　　1.1.1　对于早期乳腺癌内分泌治疗的对比研究

　　在早期乳腺癌的内分泌治疗研究中既有大样本量数据统计研究，也有相对小样本量的数据分析。张琳和林红【2】收集236例乳腺癌手术后服用内分泌药物进行治疗的患者，随机分为他莫昔芬组115例、托瑞米芬组121例，统计分析发现无论2年生存率还是无病生存率，托瑞米芬组均大于他莫昔芬组，但是二者之间差异并不存在统计学意义。覃涛和林江【3】整理了247例绝经前管腔型乳腺癌患者的临床病理资料，结果显示托瑞米芬组和他莫昔芬组的6年无病生存率分别为77.0%和79.2%，6年总生存率分别为88.4%和87.4%，但两组差异均无统计学意义（总生存风险比：0.794，P=0.589；无病生存风险比：1.132，P=0.686）。Kimura等【4】在日本绝经后的早期乳腺癌患者中进行的3期随机临床研究共纳入253例患者，研究分析显示5年生存率相当（托瑞米芬生存率为97.0%，他莫昔芬为96.9%）。马大昌等【5】进行了更大样本量的研究，共纳入3084例患者进行3项随机对照研究，荟萃分析结果显示，托瑞米芬相较于他莫昔芬并不能提高患者的总生存率（风险比：1.01，95%置信区间：0.98～1.03，P=0.560）和无病生存率（风险比：1.01，95%置信区间：0.98～1.04，P=0.480）。Chi等【6】选取7242例患者进行随机对照研究，大样本量研究表明对于早期乳腺癌，使用托瑞米芬相对于他莫昔芬有更高的5年生存率（比值比：1.25，95%置信区间：1.04～1.50）。

　　1.1.2　对于晚期乳腺癌内分泌治疗的对比研究

　　相较于早期乳腺癌内分泌治疗的有效性研究，晚期乳腺癌的研究数目及样本量较少。卢强【7】选取本院收治的共58例复发或者转移性女性乳腺癌患者，分别在采取内分泌治疗前与治疗后12个月采取空腹静脉血对入组患者进行肝功能和血脂的检测，结果发现他莫昔芬组与托瑞米芬组的有效率分别为62.1%和69.0%，二者之间差异无统计学意义。Zhou等【8】进行异质性分析，结果显示他莫昔芬和托瑞米芬治疗乳腺癌患者的总生存率和无病生存率的差异无统计学意义。Ye和Zhai【9】搜集了9项随机对照研究共4768例（其中托瑞米芬组2587例，他莫昔芬组2181例）进行荟萃分析，结果显示在客观反应率、疾病进展时间和总生存率上二者相似。马文等【10】选取10个随机对照研究共3680例进展期乳腺癌患者，研究显示二者在1、3年时总生存率和无病生存率的差异无统计学意义，但第5年时总生存率（风险比：1.06，95%置信区间：1.01～1.12）和无病生存率（风险比：1.08，95%置信区间：1.02～1.15）差异出现统计学意义，托瑞米芬要优于他莫昔芬。

　　1.2　安全性的对比研究

　　目前，对于托瑞米芬与他莫昔芬在乳腺癌辅助内分泌治疗中安全性孰高孰低仍然存在争议，研究者们众说纷纭，相关研究也在逐渐增加。总体分为两派，一派认为二者不良反应相似，另一派持相反的观点。

　　Kimura等【4】对日本绝经后的早期乳腺癌患者进行托瑞米芬与他莫昔芬治疗的3期随机临床研究共纳入253例患者，结果显示不良反应相似，多为轻、中度不良反应。Zhou等【8】对4项随机对照临床研究共3747例（其中托瑞米芬组1890例，他莫昔芬组1857例）进行统计学分析，结果显示两组在发生子宫内膜息肉和子宫内膜癌上的概率是相同的，在血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成（比值比：0.68，95%置信区间：0.40～1.17，P=0.926）、脑血管意外（比值比：0.59，95%置信区间：0.32～1.09，P=0.438）、肺栓塞（比值比：0.91，95%置信区间：0.42～2.01，P=0.618）上差异也均无统计学意义。荟萃分析证明托瑞米芬可以有效并且安全地替代他莫昔芬用于辅助内分泌治疗围绝经期和绝经期乳腺癌。

　　还有一派研究者认为托瑞米芬优于他莫昔芬且二者之间不良反应差异存在统计学意义。林燕等【11】对130例乳腺癌患者按照不同的治疗方案分为他莫昔芬组和托瑞米芬组，结果显示托瑞米芬的不良反应尤其是严重不良反应低于他莫昔芬，虽然二者对子宫内膜均会产生影响，但托瑞米芬组影响程度略低。与之相似，闫涵等【12】研究表明托瑞米芬在某些不良事件的发生率，如眼毒性及血管栓塞事件的发生率低于他莫昔芬，该研究系统评价结果显示在血管栓塞及眼科不良事件的发生方面，托瑞米芬的安全性明显高于他莫昔芬，托瑞米芬引起阴道排液发生率高于他莫昔芬（比值比：1.30，95%置信区间：1.04～1.63），经托瑞米芬治疗的患者子宫内膜增厚发病率明显低于他莫昔芬（P＜0.05）；现阶段对于妇科安全性的研究仍存在争议，需要有更多的临床研究来证明。卢强【7】进一步对二者所引起的肝功能和血脂变化进行研究，发现肝功能损害的发生率相似，但托瑞米芬组的甘油三酯显著降低，高密度脂蛋白（HDL）显著升高，较他莫昔芬组差异有统计学意义（P＜0.05）；说明托瑞米芬具有一定的改善血脂作用。与上述研究相比，Ye和Zhai等【9】对4768例（其中托瑞米芬组2587例，他莫昔芬组2181例）的大样本量研究显示，两组中的不良事件相似，但是托瑞米芬可以较少引起阴道出血（4.0%比6.7%，P=0.010）、头痛（0.2%比3.1%，P=0.020）和血栓栓塞事件（4.7%比7.0%，P=0.040）。对早期乳腺癌，相对于他莫昔芬，使用托瑞米芬会引起白带增多（比值比：1.32，95%置信区间：1.01～1.73）、血清甘油三酯含量大幅降低（SMD=-1.01，95%置信区间：-1.89～-0.14）、血清低密度脂蛋白小幅降低（SMD=0.45，95%置信区间：0.07～0.84）、Ward’s三角区的骨密度降低（SMD=-0.36，95%置信区间：-0.71～-0.01）、血清HDL大幅增高（SMD=0.43，95%置信区间：0.08～0.77）。对晚期乳腺癌，托瑞米芬引起的阴道流血增多（比值比：0.45，95%置信区间：0.26～0.80），血清甘油三酯含量大幅降低（SMD=-1.15，95%置信区间：-1.90～-0.39）。

　　1.3　生存质量的对比研究

　　国内外多个研究在评价托瑞米芬与他莫昔芬使用后的生存质量评价不一。Gershanovich等【13】采用ECOG评分标准进行生活质量评价，认为托瑞米芬组在生存质量方面优于他莫昔芬组（40.4%比21.6%），而Hayes等【14】则认为两组在生存质量上差异无统计学意义（均为7%）。Pagani等【15】研究显示影响生存质量的主要原因是全身状况降低、面部潮红、出汗等，但两组间差异无统计学意义，同时也认为上述症状可能是由于化疗药物所致。

　　2　托瑞米芬联合他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中应用

　　目前，晚期乳腺癌的治疗分别有单用化疗、化疗＋内分泌治疗、内分泌治疗药物联用或者单用。李光明和段百芸【16】研究表明，托瑞米芬联合他莫昔芬应用于晚期乳腺癌近期有效治疗率及健康相关的生存质量较单独NP方案提高，与此同时，毒性不良反应与单纯应用化疗药相比并无变化。李文华等【17】研究显示，联合使用较单用他莫昔芬各组肝功能差异无统计学意义，只有碱性磷酸酶提高（但发生在正常值范围内）。

　　3　经济成本分析

　　林燕等【11】对130例乳腺癌患者按照不同的治疗方案分为他莫昔芬组和托瑞米芬组，观察二组治疗方案的疗效及安全性，运用药物经济学的成本-效果分析方法进行评价，结果显示他莫昔芬组、托瑞米芬组治疗药品成本分别为90.30、809.52元，有效率分别为88.75%、94.00%。从药物经济学角度评估，他莫昔芬方案优于托瑞米芬方案。

　　4　结语

　　新一代的SERM药物托瑞米芬能够调节机体内源性的雌激素水平，替代不能耐受他莫昔芬的早、晚期乳腺癌患者的内分泌治疗，还能用于术后复发和转移性乳腺癌的治疗。对于乳腺癌患者而言，托瑞米芬是一种相对安全且有效的药物，大样本的研究整体表明，使用时间达到5年时托瑞米芬的总生存率以及无病生存率较他莫昔芬更高；在不良反应方面，尤其在妇科安全性以及改善血脂方面，托瑞米芬要优于他莫昔芬。虽然已有研究表明从药用经济学角度，他莫昔芬优于托瑞米芬，但是缺少大样本、多中心的随机对照研究。个别、特定情况下，联合应用托瑞米芬和他莫昔芬可提高近期有效治愈率与患者的生存质量。总体而言，托瑞米芬相对于传统的他莫昔芬有潜在的安全优势，有待更多大样本、多中心、随机对照研究对托瑞米芬与他莫昔芬的有效性、安全性以及药用经济学进行进一步的分析。与此同时，二者在内分泌治疗上的相关机制以及差异需要进一步的验证分析。

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