上回我们发布了《太突然！他莫昔芬买不到了能换药吗？》文章后，不少乳腺癌患者在后台提问：“买不到他莫昔芬(TAM），能换托瑞米芬（法乐通®,TOR）吗？”科普君特地邀请了中山大学肿瘤防治中心医院乳腺科主任王曦教授，为大家解答这个问题。
目前很多患者后台反馈他莫昔芬断货，医院买不到。如果他莫昔芬供应不足的情况下，患者能自行停用他莫昔芬吗？会造成哪些危害？
王曦教授
我们不建议激素受体阳性乳腺癌患者擅自停用内分泌药物。术后5年选择性雌激素受体调节剂（SERM）是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者内分泌治疗方案之一，而ATLAS和aTTom试验证实了高危乳腺癌患者进一步延长内分泌治疗时间至10年，可减少局部复发和改善乳腺癌生存期。
多项研究表示，他莫昔芬停药可增大患者癌症复发和死亡的风险[1]。因此，患者千万不能因为身体恢复得较好或治疗时间过长，擅自停用内分泌药物。如果他莫昔芬无法买到，可考虑用其他药物替代。
托瑞米芬是否可以替代他莫昔芬？为什么可以替代？
王曦教授
可以替代。
根据他莫昔芬的药代动力学分析，他莫昔芬依赖于一种叫做CYP2D6的代谢酶而发挥疗效。亚洲及中国的学者针对亚洲的乳腺癌患者做了相关研究，荟萃分析显示，亚洲乳腺癌CYP2D6*10突变患者中的CYP2D6酶活性会降低，导致他莫昔芬活性代谢产物降低，从而影响他莫昔芬的药物疗效[2]。
我们进一步探究发现，中国乳腺癌患者中携带CYP2D6*10突变比例高于75%[3]，且中国汉族CYP2D6*10T/T基因型乳腺癌患者从他莫昔芬辅助内分泌治疗中获益的比较少。
而托瑞米芬主要通过CYP3A4酶代谢，受CYP2D6代谢酶影响小。针对中国人群的回顾性研究显示，激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者接受托瑞米芬的疗效优于他莫昔芬[4]。
不过，尽管CYP2D6代谢酶影响他莫昔芬在中国乳腺癌患者的疗效，但CYP2D6相关的基因检测目前仅在科研中开展，尚未在临床上推广，因此服用他莫昔芬的患者无需进行基因检测。
中国医学科学院肿瘤医院中国癌症中心徐兵河院士、马飞教授发布在《国际癌症杂志》的研究结果显示：接受托瑞米芬的治疗患者里，疗效不受CYP2D6基因型影响。托瑞米芬相比他莫昔芬显著提高中国乳腺癌患者5年DFS（89.6% vs. 80.9%，P =0.009）。尤其对于CYP2D6*10T/T基因型患者，托瑞米芬5年DFS提高23.0%（90.9% vs. 67.9%，P=0.031）[5]。
王曦教授
托瑞米芬和他莫昔芬都是选择性雌激素受体调节剂（SERM），通过调节内源性雌激素阻断乳腺癌细胞的生长，达到治疗乳腺癌的目的。
他莫昔芬在乳腺组织上表现的是拮抗剂的作用，但在子宫却表现为激动剂的作用。长期服用可能导致子宫内膜增厚、子宫内膜增生、子宫内膜癌、卵巢囊肿等生殖系统不良反应。
面对不良反应的困境，托瑞米芬在他莫昔芬的结构上进行优化，由一个氯原子取代了他莫昔芬乙烷基上的一个氢原子，使得整体结构更稳定，不易形成DNA加合物（影响受损DNA修复），减少不良反应的发生。
此外，原研药托瑞米芬（法乐通®）通过专利的生产工艺进行迭代，减少E型异构体的含量，提升安全性能。这点从真实数据上也得到了印证，多项大型临床研究结果显示托瑞米芬治疗患者子宫内膜影响更小[6]。
根据《乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识 (2021版)》[7]推荐：对于使用SERM类药物治疗的绝经前无症状的女性，如果超声检查提示单纯子宫内膜增厚 (子宫内膜厚度＞15 mm)，推荐可继续服药观察，或换用对子宫内膜影响较小的药物，如托瑞米芬，并且提高随访频率。
除了妇科方面，患者长期使用他莫昔芬可能出现脂肪肝，血脂异常等问题，根据《早期激素受体阳性乳腺癌患者应用选择性雌激素受体调节剂类药物辅助治疗的长期管理中国专家共识》[8]推荐，选择托瑞米芬可更好地减少肝脏受损、血脂异常的副作用。
关于原研药和仿制药有什么不同？患者在两者之间该如何选择？
王曦教授
托瑞米芬的原研药规格是60mg/片，仿制药规格是40mg/片。服用仿制药得掰成半片，一天服用1片半，一方面患者服药不够方便，另一方面按照规格来看原研药和仿制药在价格上相差无几，大多数患者可负担药物费用。药物选择上，从个人经验而言，临床上我基本选择原研药物。
生物等效并不等于临床等效[9]。临床等效需要进一步的临床对比研究来获得可靠的数据。仿制药的研发，一般只需要进行生物等效性研究，不需要做大规模的临床试验，在上市前缺乏足够有利的临床数据。临床上原研药用药多年，临床应用的经验相对更加的丰富。
请您简要阐述在临床中如何指导绝经前和绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者选择内分泌治疗药物？
王曦教授
绝经前的激素受体阳性乳腺癌常用的三种治疗方案是：SERM、SERM联合卵巢功能抑制剂、卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）。
如果是导管内癌、早期的绝经前激素受体阳性患者，我建议应用SERM类药物；针对高复发风险患者也可以选择内分泌药物联合CDK4/6抑制剂等方案；服用5年SERM后，患者依然处于绝经前状态，部分患者如高危复发患者可以考虑延长服用至10年。如果是绝经后的激素受体阳性患者，芳香化酶抑制剂（AI）药物是治疗首选。
感谢王曦教授的倾情分享和科普，近期面临他莫昔芬用药慌的乳腺癌患者们，多日悬着的一颗心总算可以放下。各地疫情再起，外出购药不便，大家可以从叮当和京东等平台进行线上购药，避免无药可用。
乳腺癌治疗强调“医患共同决策”，医生充分了解患者的病史，患者积极反馈个体差异，知己知彼，方能百战不殆。
最后，总结内分泌治疗的3点注意事项：
注意
● 当他莫昔芬买不到时可用托瑞米芬代替。从代谢酶和安全性角度考虑，托瑞米芬或许是更适合中国乳腺癌患者的SERM药物；
● 原研药和仿制药的选择应根据患者的健康情况和经济情况决定，条件允许情况下建议使用原研的内分泌药物；
●激素受体阳性乳腺癌患者应遵医嘱服用药物，不能擅自停药，坚持用药打赢内分泌治疗这次漫长的战斗。
声明：以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士。
封面图片来源：稿定设计
责任编辑：乳腺癌互助君
参考资料：
[1]乳腺癌患者因不良反应停药会增加复发风险[J].中华普通外科学文献(电子版),2013,7(05):418.
[2]Helland T, et al. Breast Cancer Res. 2017 Nov 28;19(1):125.
[3]任国胜等. 中国乳腺癌患者肝代谢酶CYP2D6基因多态性多中心筛查项目 2016.
[4]Gu R, et al. BMC Cancer. 2012 May 1;12:161.
[5]Lan B, et al. Int J Cancer. 2018 Nov 15;143(10):2499-2504.
[6]Ellis AJ, et al. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jun;14(6):921-34.
[7]Harvey HA, et al. 2003 ASCO Abstract 2981.
[8]徐兵河等. 中华医学杂志 2016; 96(40):3201-3205.
[9]李新刚, 赵志刚. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别[J]. 药品评价, 2013(12):8-12.
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