现如今，癌症已经成为公认的人类健康的头号敌人，在数千年的癌症斗争史上，人类的抗争意识从未退缩。在于癌症抗争的这场持久战中，目前至少处于战略相持阶段。人类的抗争已经从小米加步枪的战斗，成长到海陆空天全方位的高科技战争。而各大细胞免疫疗法正是攻克癌症的“高科技武器”，各大疗法不断克服难题，取得了许多突出研究进展。
提到CAR-T疗法，大家想必都熟知这位2021年突然爆火的细胞免疫界的“顶流”。CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，这项技术在肿瘤研究领域被寄予厚望。
然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。
为此，国内外研究学者对CAR-T疗法进行了多种改造，以能够对抗实体瘤。而部分学者另辟蹊径，考虑在另外一位突围的“黑马”——mRNA疫苗身上。说起mRNA疫苗大家可能比较陌生，但是提到新冠疫苗可能就恍然大悟，没错！随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。
如果说未来能够将两种技术“双剑合璧”，达到“1+1＞2”的效果，更高效、更精准对抗癌症的话，这个想法会不会是个天方夜谭？事实证明，这种想法是可行且有前景的！
其中，BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。值得一提的是，在近日召开的2022年ESMO大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。
这项正在进行的临床试验是世界上首次利用 mRNA 疫苗来增强CAR-T 细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。
创新细胞免疫组合！利用mRNA疫苗提高CAR-T的疗效
众所周知，CAR-T疗法能够精准狙击癌细胞归结于将患者体内分离出的免疫T细胞通过基因编辑的方法，装上了一种类似于定位导航仪似的“CAR”。而CAR-T在实体瘤领域面临诸多瓶颈就源于实体瘤缺少让免疫细胞识别的“导航地址”，例如CD19、CD20、Claudin 18.2、GPC3等。
因此，在2020年国际期刊《Science》上发表的一项重磅研究中，研究人员将CLDN6作为实体瘤中的CAR靶标。
CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。而CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6）是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。
▲CLDN6的相关介绍（图源BioNTech官网）
在此基础上，为了增强对癌细胞的感应，使T细胞大量扩增，该研究中还设计了一种纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
基于以上原理，靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211便就此产生。
在这项试验中，共纳入了22例患者（其中21例患者可评估疗效）。肿瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宫内膜癌（n=1）、输卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例肿瘤原发不明。
截止 2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）和7例患者病情稳定（SD）。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失！
特别值得一提的是，这款联合疗法的第2剂量组在睾丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)显示出了更强的抗癌效果，客观缓解率高达57%，疾病控制率高达85%。
在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。
睾丸癌典型患者治疗情况
综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。
目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、间皮瘤等癌种！
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估！
目前，在全球至少有十多款癌症疫苗，BioNTech首席执行官称，预计将在2022年内看到首个癌症mRNA疫苗上市。
mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。
用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。
结直肠癌患者48周后多处病灶持续缩小，个体化mRNA疫苗立大功
2022年8月15日，关于个体化mRNA新抗原疫苗取得了重要的工作进展，报告了用于晚期转移性实体瘤的个体化异源黑猩猩病腺病毒和自我扩增mRNA新抗原疫苗的1期试验中期结果，并将工作报告发表于《Nature Medicine》国际顶尖医学期刊上。
众所周知，免疫检查点抑制剂（CPI）疗法对免疫反应性低的肿瘤患者的益处有限。T 细胞诱导疫苗有望与CPI治疗相结合，实现长期的疾病控制。
在一项正在进行的1/2期临床研究中，以个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（samRNA）为基础的新抗原疫苗，可以诱导强烈、持久且有效的肿瘤新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞应答，联合纳武单抗（Nivolumab，抗PD-1单抗） 和伊匹单抗（Ipilimumab，抗CTLA-4单抗） 的疗效，在晚期转移性实体瘤患者的治疗中表现优异。目前，该临床试验已经推进到2/3期。
个体化疫苗方案安全且耐受性良好，没有剂量限制性毒性。疫苗生产是可行的，疫苗接种可诱导持久的新抗原特异性CD8 T细胞反应。几名微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）患者的总生存期有所改善。探索性生物标志物分析显示，总生存期延长的患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）降低。
14 名I期患者的中位年龄为 59 岁；肿瘤类型包括转移性微卫星稳定型结直肠癌7例、胃食管腺癌6例或非小细胞肺癌1例；并且患者已接受过1~2种先前的治疗。个体化疫苗方案安全且耐受性良好，没有剂量限制性毒性。
接受个体化疫苗治疗后，1例胃食管腺癌患者达到完全缓解，其余几名跨肿瘤类型的患者保持疾病稳定。对于微卫星稳定型结直肠癌患者，7人中有3人（42.9%）仍然存活，中位总生存期为8.7个月，12个月的总生存率为42.9%，这反映了多名患者获得了持久的益处。
接种新型疫苗改善MSS-CRC患者G8的总生存期
患者 G8 是一名 51岁的 MSS-CRC 患者，接受了21个月的化疗，在研究治疗开始前一线化疗取得进展，但在研究治疗期间继续伴随标准护理化疗并显示通过 ctDNA 和放射学评估接种疫苗后肿瘤消退的明确证据。计算机断层扫描显示，16周内多处肺部病灶缩小，48周内多处肺部和一处肝脏病灶持续缩小（图示）。
如何寻求个性化癌症疫苗治疗>>
目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。
想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
个体化mRNA疫苗 vs “万癌之王”，50%的患者18个月后无复发
2022年美国临床学会（ASCO）年会上，BioNTech公司宣布，其基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法autogene cevumeran (BNT122)，与PD-L1阻断剂atezolizumab（阿替利珠单抗，Tecentriq）和化疗连用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的I期临床试验中获得积极结果。早期结果展现出这种组合疗法的良好疗效及安全性。
众所周知，胰腺癌因恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，预后极差等特点被封为“万癌之王”。据世卫组织公布的2020年全球癌症数据显示，全球癌症死亡病例996万例，其中胰腺癌死亡47万例，位居癌症死亡人数第7位。
据相关数据显示，胰腺导管腺癌是美国癌症相关死亡的主要原因之一，约90%的患者在诊断后两年内死亡。手术切除和全身细胞毒性化疗的组合已显示可改善临床结果，然而，即使手术切除，患者的复发率仍然很高，接受手术后辅助化疗（ACT）的患者5年生存率仅为约20%，而未接受辅助化疗（ACT）的患者仅为10%，因此，对于手术切除的胰腺导管腺癌患者，对新疗法的医疗需求尚未得到满足。
BNT122是基于BioNTech的iNeST技术平台研发的个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。
BNT122则是利用该平台设计的疫苗含有未经修饰的、优化后的mRNA，能够编码多达20种不同的特异性新抗原。这款疫苗能够通过提高新抗原的表达水平而激发更为全面的免疫反应，提升免疫系统对肿瘤的杀伤力。
试验关键结果
在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。
初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发！
此项临床试验的安全性可以接受，不良反应较轻微，仅有1例（6%）出现了与疫苗相关的3级不良反应（发热和高血压）。
目前，BioNTech公司建立了近30条研发管线，约2/3的管线集中在胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌等肿瘤领域。其中有5条管线处于临床II期试验阶段。本次ASCO大会公布的BNT122是进展较快的候选产品之一，目前已进入临床II期。在2022年AACR大会上公布的BNT122联合atezolizumab（阿替利珠单抗）治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的Ib期临床试验显示，在108例接受至少一次肿瘤评估的患者中，有反应的患者9例，病情稳定53例。
处于临床I期试验阶段的有14条管线，相信再过不久，mRNA疫苗技术能够给更多癌症患者带来更加积极的临床数据，成为一种治疗新选择。
未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！
根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。究其原因，就在于细胞免疫疗法的几点优势：
1.手术后或错失手术时机的患者，都需要化疗和放疗，但化疗或放疗无法达到预期效果，唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果。
2.在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用，使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感，增强抗癌作用，提高肿瘤综合治疗效果。
3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法。
4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能，有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶，明显降低局部复发和远处转移的发生几率。
5.通过体外扩增后，免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发转移的目的，从而延长患者生存期，提高生活质量。
6.与传统疗法相比，细胞免疫疗法更具有针对性，利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，更安全，副作用更小。
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