2023 WCLC | 聚焦奥希替尼耐药：开辟一线新方向、突破复杂耐药模式

2023年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日至12日在新加坡举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典，每年都会有众多重磅研究结果公布并由此更新临床实践。EGFR-TKI显著改善了EGFR突变NSCLC患者的生存获益，但治疗后一般1年内会产生耐药，如何克服患者EGFR-TKI耐药已成为当前肺癌治疗领域的研究热点。

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FLAURA2研究：

奥希替尼加化疗或改写一线治疗标准

对EGFR-TKI的耐药性仍然是一个问题，这促使专家们探索可能克服耐药性并改善临床结果的联合策略。最近的数据表明，第一代EGFR TKI与化疗相结合可能会产生相加效应，并进一步改善药物的疗效。FLAURA2研究的中期结果显示，在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC )一线治疗中，在奥希替尼的基础上添加铂类化疗可改善无进展生存期(PFS) 。

FLAURA2是一项全球性的开放标签试验，将557名EGFR突变晚期NSCLC患者随机分配到一线奥希替尼加铂培美曲塞或单独使用奥希替尼组。与单独使用奥希替尼相比，分配到奥希替尼加化疗组的患者的中位PFS改善了8.8个月。联合治疗的中位PFS为25.5个月，而单药治疗为16.7个月。在24个月时，奥希替尼加化疗的PFS率为57%，而单独使用奥希替尼的PFS率为41%。与单用奥希替尼相比，接受奥希替尼加培美曲塞铂类治疗的患者死亡或疾病进展风险降低38%。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变晚期NSCLC的当前标准一线治疗。基于以上新数据，奥希替尼加铂培美曲塞为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新的一线治疗选择。但这些结果是否足以证明奥希替尼加铂培美曲塞的FLAURA2模式能成为这些患者的一线护理标准？TKI+化疗组合的益处又是否大于风险呢？

与单药奥希替尼相比，与治疗相关的3级或更严重不良事件的发生率从单药治疗的11%增加到联合治疗的53%。与治疗相关的严重不良事件发生率从5%增加到19%。研究数据显示，更长的PFS益处是以更高的毒性为代价的。

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CHRYSALIS-2研究：

EGFR/c-Met双抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者

通常，患有EGFR突变的NSCLC患者在治疗过程中会对治疗产生耐药性。患者的耐药性通常是多样化的，复杂的变量使单独使用靶向治疗难以解决问题。CHRYSALIS-2研究评估 RYBREVANT ®组合的安全性和耐受性(amivantamab-vmjw)，配合Lazertinib（第三代 EGFR-TKI），加上铂类化疗（卡铂和培美曲塞）治疗复发/难治性非小细胞肺癌患者，长期随访数据证明了将化疗与靶向治疗相结合的治疗策略的重要性，可以更好地解决第三代EGFR-TKI治疗后复杂的耐药模式。

CHRYSALIS-2 ( NCT04077463 ) 是一项正在进行的多队列临床研究，评估RYBREVANT ® 与lazertinib联合治疗患有EGFR外显子19缺失突变 (ex19del) 或L858R激活突变的晚期NSCLC患者。CHRYSALIS-2的一组研究评估了RYBREVANT ®和lazertinib联合铂类化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的情况，这些患者在接受EGFR-TKI治疗后出现疾病进展。中位治疗线数为2线（70%经奥希替尼治疗，45%经第一或第二代EGFR-TKI治疗）。

RYBREVANT ®和lazertinib与化疗的组合方案产生了50%的客观缓解率，20名患者中有11名仍在接受治疗。中位随访13.1个月后仍未达到中位缓解持续时间。中位PFS为14个月。10名响应者中有8名的响应持续时间至少为六个月。此外，有5例患者进展后接受治疗，中位治疗时间延长至4.2个月（3.1-7.1个月）。在12例具有脑转移病史的患者中，中位PFS为6.7个月（95%CI，1.4-不可评估）。最常见的治疗引起的不良事件包括白细胞计数低（中性粒细胞减少症，90%）、皮疹（75%）和输液相关反应（65%）。

RYBREVANT在EGFR驱动的癌症中具有强大的抗肿瘤活性，增强了这种靶向双特异性疗法在肿瘤耐药患者中的效用。这些结果为患EGFR突变疾病的晚期非小细胞肺癌患者的治疗提供了重要的依据。鉴于卡铂治疗后出现的血细胞减少，卡铂联合靶向治疗引起的附加细胞毒性有待进一步研究。

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