免疫治疗的问世，让驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者总生存期显著延长，近1/3的患者可达5年生存。但是，大多数免疫治疗的临床研究仅纳入体能状态良好(ECOG PS 0/1)、无合并症或禁忌症的患者，这使得临床实践中部分患者被排斥在外，例如，约40%的患者在确诊时体能状态较差(ECOG PS≥2)或存在合并症或禁忌症[1-3]。目前临床上对于这类患者的治疗方案有限，一般多采用吉西他滨或长春瑞滨等单药化疗，对于PS为3分的患者，标准治疗方案则为最佳支持治疗。那么，很多患者及家属非常关心，这类患者到底还能不能用免疫治疗？能从免疫治疗中获益吗？IPSOS研究给了我们肯定的答案。这是目前全球首个且唯一一个在不适合接受含铂双药化疗的人群中开展的III期随机对照验证研究，2022 ESMO肿瘤大会上公布了主要研究结果，给这类患者带来了更多的选择。今天我们有幸邀请到IPSOS研究的研究者之一上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授为大家解读该研究结果。
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状态较差的晚期非小细胞肺癌患者
治疗选择有限、预后更差
非小细胞肺癌的免疫治疗临床试验主要局限于可耐受含铂双药化疗的患者，因此无法耐受铂类治疗的老年和病情较重的患者通常接受非铂类单药化疗，被排除在免疫治疗临床研究之外，治疗方案有限。
具体来看，主要包括两类人群：一类是ECOG PS评分≥2分的患者。ECOG PS 是最常见的测量体能状态的评分标准，将患者的活动状态分为0~5分共6级，每一级都对应着相应的体能状态，评分越高，体能越差，治疗耐受性越差。另一类是年龄>70岁的老年患者，他们通常有一些合并症或禁忌症，不适合接受含铂双药化疗。
那么对于这些特殊人群，目前的治疗情况如何？《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[4]推荐对于ECOG PS评分为2分的患者，单药化疗较最佳支持治疗（BSC）能延长生存期并提高生活质量，可选的单药化疗方案包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）；对PS≥3分的患者不建议化疗，建议最佳支持治疗。ESMO指南推荐，对于不适合接受含铂双药化疗的老年患者，标准治疗方案为单药化疗；对于不适合接受含铂双药化疗、ECOG PS评分为2分的患者，标准治疗方案为单药化疗，可选方案包括吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛或培美曲塞；对于ECOG PS评分为3分的患者，标准治疗方案为最佳支持治疗[5]。
钟华教授总结指出，相比于ECOG PS 0-1分的患者，ECOG PS评分≥2分的患者，无论接受何种类型的治疗，预后更差；且根据目前的指南推荐可以看出，这些患者的治疗选择相当有限。鉴于较差的预后和有限的治疗选择，这部分患者目前迫切需要临床研究以确认免疫治疗的有效性、安全性和对治疗相关患者生活质量的改善。
作为全球首个在铂类不耐受患者中进行的III期免疫单药研究，IPSOS研究在2022 ESMO发布的主要研究结果提示，在不适合铂类双药化疗的晚期/转移性非小细胞肺癌患者中，与单药化疗相比，阿替利珠单抗显著延长了患者OS，并且减少了严重不良事件。也就是说，阿替利珠单抗将成为这些患者一线治疗的新选择。
在本次访谈中，钟华教授针对IPSOS研究的方案和结果做了详细的解读[6]。IPSOS研究是一项全球多中心、开放性、随机对照3期研究，旨在评价在不适合接受一线含铂双药化疗的患者中使用阿替利珠单抗对比单药化疗的疗效、安全性和患者报告结果。主要临床终点是OS，次要临床终点包括6、12、18和24个月的OS率、ORR、DoR等。
研究纳入初治、IIIB/IV期、鳞状或非鳞状非小细胞肺癌（无驱动基因突变）患者，这些人群因ECOG PS评分差（≥2）或年龄≥70岁伴有合并症等原因不适合一线含铂双药化疗，允许经过治疗的无症状脑转移患者入组。研究共入组453例患者，按2：1随机分配接受阿替利珠单抗（302例）或单药化疗（长春瑞滨或吉西他滨，共151例），两组的基线特征基本相似。令人欣喜的是，阿替利珠单药组mOS为10.3个月，显著高于单药化疗组的9.2个月（HR 0.78），死亡风险下降22%，达到主要临床终点。次要临床终点方面，12个月和24个月的OS率对比上，阿替利珠单抗组也高于单药化疗组，尤其是2年OS率，阿替利珠单抗组几乎翻倍（24.3% vs 12.4%）；且阿替利珠单抗组对比单药化疗组取得了更高的ORR（16.9% vs 7.9%）。与阿替利珠单抗既往的研究经验一致，治疗有效的患者可以取得持久的疗效，阿替利珠单抗组和单药化疗组的mDoR分别为14.0 vs 7.8个月。生活质量改善上，阿替利珠单抗治疗组也有出色的表现。在角色、社会和认知功能方面，阿替利珠单抗组都较化疗组有改善；在症状改善，如咳嗽、失眠、胸痛、脱发、食欲丧失等方面，阿替利珠单抗组也优于化疗组，且在症状评分上，阿替利珠单抗组对比化疗组，可以显著延长至胸痛恶化的时间（HR：0.51）。钟华教授指出，肺癌是目前我国发病率最高的恶性肿瘤，且老年患者占比大，平均发病年龄约在70岁，当前医疗水平发展不均，许多患者错过早筛机会，一经确诊就是晚期，出现了明显的症状，体能状态较差。既往对一线治疗不适合接受含铂双药化疗患者的治疗手段有限，患者普遍预后不佳。随着IPSOS研究的发布，为这些患者带来了免疫用药证据，提供了更好的治疗选择。有不少患者朋友关心，目前IPSOS研究是针对ECOG PS 2/3，或者年龄≥70岁且存在大量合并症或铂类化疗药物不耐受的肺癌患者，那对于肿瘤生物标记物比如PD-L1的表达有没有什么要求，是不是PD-L1高表达才会有获益？对于这一问题，IPSOS研究入组患者中近半数患者PD-L1＜1%，只有六分之一的患者PD-L1高表达。在关键患者亚组分析中，我们可以看到无论患者的组织学类型、PD-L1表达水平和ECOG PS评分，阿替利珠单抗组对比单药化疗组，OS均有获益，也就是说，无论PD-L1表达水平如何，患者都能从中获益。正所谓“是药三分毒”，患者在免疫治疗过程中不可避免会出现不良反应，如皮肤、肝、内分泌及其他少见炎症反应。很多患者及家属十分关心，使用免疫治疗过程中该如何应对不良反应？既往一项meta分析显示，在免疫治疗药物中，阿替利珠单抗的总体安全性、严重或危及生命不良事件的总体安全性均排在前列[7]。IPSOS研究显示，阿替利珠单药组3-4级治疗相关的不良事件（AE） 16.3%，低于化疗组的33.3%；治疗相关的特别关注不良事件（SAE）11.7%，低于化疗组15.6%。也就是说，在老年和体能较差等特殊人群中阿替利珠单药组整体安全性可控。根据目前研究数据显示，阿替利珠单抗单药治疗的常见不良反应一般有皮肤反应[8]、恶心、呕吐[7]、甲状腺功能减退[7]等。不同的免疫治疗不良反应应对方式不同，下面几种常见不良反应的应对小妙招供大家参考。皮肤不良反应的应对措施：免疫治疗药物引起的常见皮肤不良反应有瘙痒、斑丘疹/皮疹、苔癣样皮炎、中毒性表皮坏死松解症、Stevens Johnson综合征、大疱性皮炎等[9]。对于轻度皮疹（斑疹/丘疹区域＜10%全身体表面积，伴或不伴瘙痒、灼痛等症状）可继续免疫治疗，推荐局部润肤剂、口服抗组胺类药物、中等强度的糖皮质激素局部外用治疗。如果出现了严重的皮疹（斑疹/丘疹区域＞30%全身体表面积，伴或不伴红斑、紫癜或表皮脱落等症状，日常生活自理受限），应该及时前往医院做相关检查，询问医生是否需要停药或者住院治疗。恶心、呕吐的应对措施：恶心、呕吐可能出现的原因分为两类，一是药物引起，也可能是感冒、饮食不当等引起的普通消化道不适，建议患者应及时就医，明确病因后对症处理。甲状腺功能减退的应对措施：甲状腺功能减退是免疫治疗相关内分泌毒性中较常出现的情况，对于无症状的患者，可继续免疫治疗，推荐监测TSH及游离T4，每4-6周1次[9]；出现疑似甲状腺功能减退症状，如淡漠、乏力、虚胖、便秘、嗜睡等，应及时和肿瘤科、内分泌科医生沟通，严重症状需住院治疗。IPSOS研究有效填补了在不适合含铂双药化疗这类特殊人群中使用免疫治疗的获益证据，为这类患者提供了更多选择。
目前IPSOS研究结果已写进《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》的文字注释部分，我们期待阿替利珠单抗这一全新适应症能够尽快获批上市，造福更多肺癌患者，也期待有更多类似方向和人群的研究，不断扩充填补临床治疗数据的空白，让肿瘤领域中各种各样的患者都能够根据自身情况获得更好的治疗方案，从而获得更好的生存获益和生活质量。
主任医师，博士研究生导师
中华医学会生物免疫学会理事会 理事
CSCO非小细胞肺癌 委员
上海市抗癌协会第八届理事会 理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会 委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
[1]Lilenbaum,et al.J Clin Oncol 2008.
[2]Azzoli,et al.J Oncol Pract 2010.
[3]SEER Cancer Stat Fact Sheets Lung and Bronchus Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.Accessed August 2022.
[4]2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
[5]L.E.Hendriks,K.M.Kerr,et al.Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.Annals of Oncology (2023).
[6]Siow Ming Lee,et al.ESMO2022, LBA11.
[7]Cheng Xu,Yu-Pei Chen,et al.Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis.BMJ. 2018 Nov 8;363:k4226. doi: 10.1136/bmj.k4226.
[8]阿替利珠单抗和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应[J].中国药物评价，2021,38（6）：544.
[9]2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.
温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
封面图片：觅健
责任编辑：觅健科普君
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