导语
结果解读:
铜死亡是一种由铜积累引发的独特细胞死亡类型,是新表征的。然而,铜死亡相关基因(cuAGs)是否与癌症进展相关,TME特征尚不清楚。本研究收集了FDX1、LIAS、LIPT1、DLD和DLAT、PDHA1、PDHB、MTF1、GLS、CDKN2A的CuAGs,包括3个负调控因子(即MTF1、GLS、CDKN2A)和其他7个正调控因子。然后,作者利用TCGA数据库中这10个CuAG的基因表达数据来揭示不同癌症中与Cuproptosis相关的不同调控模式
10个CuAGs的体细胞突变频率处于中等水平(8.0%,627/7839),其中CDKN2A的体细胞突变率最高(图1)。(图1A,1A,附加文件1:图S 1A)。与突变状态相比,CNV改变更为普遍,并且每种CuAG的CNV状态在不同癌症类型中具有相当的一致性(图1)。(图 1B)。CuAGs的表达在不同癌症之间表现出较高的异质性(图1)。(图1C),1C),其中CDKN2A在大多数癌症中过表达,甚至在CNV中缺失(图1)。(图1D,1D,附加文件1:图S1B-K)。总体而言,所有CuAGs均表现出表达失调和预后相关性(图1)。(图1D-E),1D-E),其中DLAT是应用最广泛的预后CuAG,与7种不同癌症的预后相关(附加文件2:表S1)。KIRC是预后中受CuAGs影响最大的癌症类型,其中7/10的CuAGs具有预后(附加文件2:表S 1)。此外,CDKN2A、DLAT、GLS、LIAS 和 PDHB 也被确定为潜在的化疗反应预测因子(附加文件 1:图S 2)。
然后评估CuAGs与不同癌症生物学特征的相关性。大多数CuAGs与免疫评分和基质评分表现出密切且一致的关联(图1)。(图1F-J,1F-J,附加文件2:表S2和S3)在大多数癌症类型中,7 个阳性调节因子与免疫和基质评分均呈负相关,而 3 个阴性调节因子与 TME 评分呈正相关(附加文件 1:图 S3 和S 4)。相比之下,CuAGs对TMB和MSI的调控是异质的(附加文件1:图S 5和S6,附加文件2:表S4和S5),表明铜死亡可能仅影响某些癌症类型的基因组稳定性。
为了评估异丙酮病与各种癌症不同生物学特征之间的总体相关性,作者采用非负矩阵(non-negative matrix, NMF)因子化,根据所有CuAG对患者进行分类[4]。对于每种癌症,患者被分为 2-4 个亚组(图 1)。(图1K,1K,附加文件1:图S7)。二维t-SNE图验证了NMF对无监督聚类结果的数学有效性(图1)。(图1L,1L,附加文件1:图S8)。在大多数癌症类型中,NMF亚组与免疫(15/21)和基质评分(11/21)具有很强的相关性[5](图1)。(图1M-N,1M-N,附加文件1:图S9A-B)。相应地,基因组稳定性指标[6,7]和NMF亚组之间的相关性仅在一小部分癌症中被发现(TMB评分为9/21,图1)。图1O,1O, 附加文件1:图S9C;MSI 分数为 6/21,图。图1P,1P,附加文件1:图S 9D)。此外,在大多数癌症类型中,亚组显示出与铜死亡相关的生物过程的密切关联,例如缺氧和活性氧(ROS)通路[8,9](附加文件1:图S10)。同时,在COAD、HNSC、KIRC、LIHC、LUAD和UCEC中,不同的NMF亚组也表现出不同的总生存期(图1)。(图1Q-V,1Q-V,附加文件1:图S11)。
由于CuAGs与不同的生物学和临床特征显示出异质性相关性,作者进一步将所有癌症类型归纳为四类:基因组紊乱、基质重塑、免疫抑制和铜死亡(图1)。(图2A,2A,附加文件2:表S6)。基因组干扰类别是指受CuAGs影响最显著的癌症,其NMF亚组通常与基因组不稳定性指标和肿瘤微环境相关(例如,STAD,Fig.图2B-E)。2B-E)。基质重塑类别是指NMF亚组与TME相关特征相关但与基因组稳定性不相关的癌症。此外,基质重塑类别的特征还与预后密切相关(例如,COAD,Fig.图2F-K,2F-K,附加文件1:图S12)。免疫抑制类别是指NMF亚型主要与免疫评分相关的癌症。作者认为这些癌症仅受到CuAGs的轻微影响,其中Cuproptos仅影响免疫微环境(例如,OV,Fig.图2L-O,2L-O,附加文件1:图S13)。
总结
总之,作者证明了黄褐色调节剂在泛癌中广泛的遗传失调和独特的生物学相关性。此外,作者提供了桔梗调节模式的泛癌概述,揭示了生物学和临床相关的癌症亚型。
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