三氟甲基化反应

生物活性分子中的三氟甲基对其物理和生物学特性有显著影响，例如亲脂性、代谢稳定性和生物利用度。尤其是光学纯含三氟甲基的有机化合物已被广泛用作药物和农用化学品，目前也有文献报道了不对称自由基三氟甲基化。

早期的工作利用化学计量的铜三氟甲基化合物 [(Bpy)Cu(CF3)3]实现了烷基自由基的三氟甲基化，反应机理依赖于自由基和高价铜的相互作用实现三氟甲基化。这里的自由基可以采用脱羧、HAT或者自由基加成实现。

而在不对称三氟甲基化反应中，采用不对称的配体Bn-Box实现立体选择性，底物使用环丙醇作为底物，反应由分子内的角张力驱动。

三氟甲基使用Togni-I作为供体，不需要使用当量的铜催化剂，用量仅为10 mol %，选择合适的配体，最高可以实现95%的ee（L6）。

配合物是双齿配体，实际上的活性物种就是四配位的铜(Ⅱ)中间体，实际上配体的萘单元或者喹啉单元也和中心的铜原子有微弱的相互作用。

研究表明该反应对于很多取代基都有良好的兼容性，ee值能够轻松达到90%以上。

反应机理如下，实验证明了中间体的存在：

此外，上海有机化学研究所的团队还实现了烯烃的三氟甲基化，向分子中引入了硫氰基和三氟甲基。

反应对于多种苯乙烯衍生物都有很好的兼容性，以Togni-II作为三氟甲基供体，催化量的Cu(I)作为催化剂。

向分子中引入硫氰基之后，可以通过简单的后续处理实现官能团转化，用TMS-CF3实现硫三氟甲基化，用叠氮化钠构建四氮唑环，或用氢化铝锂得到双分子二硫键偶联产物。

参考文献：

[1] J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 29, 9843–9846

[2] Org. Lett. 2015, 17, 10, 2438–2441

[3] J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 10202

[4] Chem 2020, 6, 2407–2419