编译：Echo，编辑：Tracy、江舜尧。
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昼夜节律严重影响心脏和血管的病理生理学，其会导致症状和危及生命等终末事件呈现出在一天中的不同时间模式（即时间病理学）；此外，由于药物动力和代谢的不同差异（时间药理学），其在有效性、安全性以及用药方面亦表现出时间的特异性。根据昼夜节律的决定因素安排药物治疗（时间疗法）可以改善治疗效果和预后，例如，在晚餐前/睡前摄入降胆固醇药物和乙酰水杨酸分别增强对高胆固醇血症和苏醒后血小板聚集峰值的控制；睡前摄入常规高血压药物可优化睡眠时间血压的稳态，其也是预防心血管疾病的发病率和死亡率有效手段，然而时间疗法改善心律失常和血管病理生理学管理的策略及机制研究仍有待进一步探索。
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内容
1.前言
本文介绍了心血管疾病的时间治疗方法和策略，研究人员可以根据生物节律来优化疗效和药物安全性。时间疗法的研究和实践不是基于日常生活的时间，而是基于生物时间，认识这种概念上的差异对病人的护理有着根本的影响。正如许多制药和医学科学家以及从业者所假设的那样，生物学过程是动态变化而不是静态的；确切地说，它们是不同时期内的生物节律，其分为超日节律（周期<20h）、近日节律（周期介于20-28h）和亚日节律（周期>28h），其主要特征表现为振幅（波峰和波谷值之间的差异）、峰值时间和节律表现的水平。
诸多体外和体内的研究已经阐明了哺乳动物昼夜节律的细胞与分子机制，特别是昼夜节律，其与医学和药理学的相关性已得到最为广泛的研究。昼夜节律来源于内源性的生物钟，生物钟的中枢位于下丘脑的视交叉上核，其借助神经-体液等因素调节生物钟基因协调细胞、组织、器官和系统的内源性外周生物钟。这些时钟基因的产物周期性地激活和抑制大量非时钟基因，产生生物化学途径的昼夜节律，以及大多数生理、神经、内分泌等过程和功能，共同构成所谓的昼夜节律时间结构。大多数内源性昼夜节律的周期和阶段的24小时（高峰和低谷时间）主要通过对周期的环境时间感知而发生，其中24小时的光/暗周期是相对主要的。视网膜神经节细胞感知光信号，通过视网膜下丘脑神经轴传递到视交叉上核，然后通过神经途径控制来源于松果体分泌的褪黑素合成和释放。组成昼夜节律时间结构的各种昼夜节律的相位调整虽然不是立即发生的，但十分灵活且具有适应性，例如与光周期持续时间的季节差异、夜间和轮班工作相关的光/暗周期的改变等等。本文主要强调了与临床时间生物学和时间疗法实践相关的两个关键点：其一是一天的时间不代表生物学时间，其二是昼夜节律时间结构具有代表性的生物标志物，最常见的就是24小时睡眠-觉醒周期中的临睡前和刚刚苏醒的时间节点，以期利用药物的时间选择性优化治疗效果和预后。
2. 心脏和血管发病率和死亡率的24小时模式
进行时间疗法的两个主要理由之一是症状 24小时的时间模式、危及生命的风险或终末事件的昼夜节律。图1描述了相对于24小时睡眠/觉醒周期、常见疾病的发生、恶化和死亡，这其中就包括了心血管疾病：心绞痛（AP）、急性心肌梗死（AMI）、心源性猝死（SCD）、脑和缺血性卒中、三度心脏传导阻滞、肾上腺素能性心房颤动、房性早搏、室性心动过速和早搏、急性动脉肢体闭塞和主动脉瘤夹层的高发时间段都集中在早晨醒后不久。
图1 24小时睡眠/觉醒周期内的慢性疾病的发生或加重危及生命和生命终止事件的表现
斜体显示的医疗情况表示心脏和血管疾病的发病率和死亡率。AMI表示急性心肌梗死，AP表示心绞痛，ASPD/DSPD表示睡眠相位失调(提前或推迟)，A-V表示心房-心室，BP表示血压，COPD表示慢性阻塞性肺疾病，CHF表示充血性心力衰竭，Fib表示纤维性颤动，GERD表示胃食管反流紊乱，HTN表示高血压，SCD表示心源性猝死，SIDS表示婴儿猝死综合征，SUDEP表示癫痫猝死，Syn表示综合征，Tach表示心动过速，VF表示心室纤维性颤动。
3. 心脏和血管药物的时效性
时间疗法的第二个主要理由是药物的昼夜节律时间药理学特性——时间药物代谢动力学（在药物的吸收、分布、代谢和清除方面与昼夜节律相关的用药时间差异）和/或时间感觉(昼夜节律依赖差异的药物浓度-效应关系)。大多数制药公司都忽视了时间药理学和时间疗法的科学理解和概念认识。事实上，我们检查了大约3200种合法批准在美国上市的药物的处方信息，发现其中不到1%列出了首选的用药时间，大部分是出于实用的原因。除了少数例外，心脏和血管药物的处方信息并没有指定首选的使用时间；因此，对最佳时机的推荐来自于批准后的试验，然而这些试验主要是在没有制药行业参与和融资的情况下进行的，表1总结了治疗心血管疾病风险升高的心血管常用药物推荐/首选时间。
表1 用于管理心脏和血管状况及结局风险临床研究的药物的推荐给药时间
AP =心绞痛；BHP =良性前列腺增生；BP =血压；COER-维拉帕米=控释，缓释维拉帕米；CODAS-维拉帕米=计时治疗性口服药物吸收系统维拉帕米；CHF =充血性心力衰竭；GRLA-地尔硫卓=缓释，长效地尔硫卓；MI =心肌梗塞；邮局=口服；qam =每天早晨；qhs =每晚睡前；qpm =每天晚上；qpm，qhs =傍晚或睡前；上午（08 / 14h）=每天早晨，但每天高剂量（=每天两次）在08:00和14：00h；SCD =心脏猝死；XL-普萘洛尔=控制发作的缓释普萘洛尔; PPI：每个处方药包装上的插入信息；斜体字项表示根据批准后的市场调查建议的药物管理时间
它们包括：第一、晚上摄入降胆固醇药物；第二、晨间甘油三硝酸治疗在此时可保护诱发变异性心绞痛患者的最大风险；第三、β-肾上腺素受体拮抗剂的给药时间表，以确保增强的致敏性，以保护心肌缺血、AP、心肌梗死和SCD（即从睡眠中醒来后）的最高风险；第四、夜晚摄入小剂量乙酰水杨酸可减轻早晨明显的血小板聚集峰值；第五、就寝时服用特殊药物控制发病、延迟释放药物给药系统，旨在减轻早晨增加心肌缺血和AP的风险；表2展示了六类广泛使用的常规高血压药物及其联合用药在睡前时间与苏醒时间之间的显著差异。
表2 六类降血压药物及其联合治疗效果的差异
4. 血压24小时节律的特征最能预示心血管疾病的危险
近一个世纪以来，日间临床血压测量一直是鉴别血压正常与高血压、评价降血压疗效的临床依据治疗和评估心血管疾病风险的手段。这种在医学上根深蒂固的方法，在今天缺乏一定程度的可信度，因为人们从昼夜不间断的血压监测（ABPM）中获得了强有力的观点，它阐明了整个24小时的血压模式及其特征，首先，这些特征来源于觉醒/休息周期相关的行为——生理变化，例如，姿势、压力、活动、体液和食物的消耗；其次，环境24小时周期的温度、湿度、噪声等；最后，自主神经系统（ANS）、神经内分泌、内皮、血管活性肽、阿片药物的因素和血流动力学高振幅的昼夜节律。通常，较高的清醒时间血压是由于行为和环境的影响，但更主要的是交感神经张力的昼夜节律，在白天活动时达到峰值，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），在睡眠中后期时达到峰值；而通常低睡眠时间血压来源于行为和环境影响的解除，但更多的是由于昼夜节律调节的交感神经张力减弱和迷走神经张力升高，心房钠尿肽和降钙素基因相关血管活性肽浓度升高以及RAAS活性降低。
5. 正确定义高血压是成功治疗和预防心血管疾病的必要条件
基于ABPM的结果调查证实了睡眠时间收缩压的重要作用，其是心血管疾病的发病率和死亡率的重要风险因素之一，统计模型纳入了日间血压值和所有血压指数可推导的血压变量，证实了收缩压睡眠时间平均值和收缩压睡眠时间相对下降更能准确地预测未来的心血管事件，例如MI、AP等。基于现有和其他有说服力的证据的基础上，这两个ABPM衍生的变量作为现代21世纪真正的动脉高血压定义，取代了20世纪过时的定义，因此，我们设想了一种增加睡眠时间的血压下降治疗策略与旨在降低日间血压的传统方法相比，收缩压和正常收缩压睡眠时间相对下降能更好地降低心血管疾病风险。
6. 时间预防：睡前时间疗法
基于多中心基础护理的Hygia ChronotherapyTrial试验验证了假设高血压治疗的目标是更好地预防睡眠时间收缩压的正常化以降低心血管事件发病率和死亡率，19084个基于ABPM诊断的高血压患者（年龄：60.5±13.7岁）被随机分配到相同的数量分别完成在睡前（n=9552）和苏醒后服用（n=9552）服用传统的长程降压药，在为期6.3年的随访调查中，患者至少每年接受48小时的ABPM，共有1752名患者经历了主要的CVD结局：CVD死亡、MI、冠状动脉血管重建、CHF和中风。睡前高血压时间疗法与醒后治疗相比，通过调整年龄、性别、2型糖尿病、慢性肾病、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇、睡眠时收缩压平均值、睡眠时收缩压相对下降和先前心血管疾病事件的影响能很好地降低心血管事件的风险比率。值得注意的是，与清醒时治疗相比，睡前疗法的这些好处只对收缩压和舒张压的降低有相对较小的提高，这表明，睡前时间疗法显著降低了心脏和血管病理的损伤程度，这不仅是因为睡眠时收缩压和舒张压水平的更好下降，而且是因为更好地抑制了RAAS系统，如表3所示。
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