您的血压是什么型的？——血压的昼夜节律与高血压的时间治疗学

原创  郭艺芳 郭艺芳心前沿

近年来,人们对人体血压昼夜节律现象及其时间生物学( chronobiology)特征进行了大量研究,这些研究结果为高血压病学注入了许多新观念,高血压的时间治疗学( chronotherapy)也逐渐受到关注。

  

1人体血压的生物节律特征

生理状态下,人体血压多表现为夜低昼高型:即夜间血压水平较低,自清晨觉醒前后人体血压迅速增高,并于10～12 时达到峰值。此后血压便逐渐降低,但日间一直维持较高水平。夜间血压进一步下降,于凌晨3～5时达到其谷值。在夜间睡眠过程中人体收缩压一般下降10 %～12 % ,舒张压下降14%～17%。但在部分人群中,其夜间血压并无明显下降。习惯上,人们将前者称为杓型血压(dipper ,指夜间血压较日间下降10 %～20 %) ,将后者称为非杓型血压( non-dipper)。研究发现,约25 %～30 %的“健康”人群夜间收缩压无明显下降, 10%～20 %夜间舒张压无明显下降。另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20 %) ,称之为深杓型或超杓型(over-dipper ,或extreme-dipper)。大多数轻、中度高血压患者血压昼夜节律波动曲线与正常人相类似,但总体血压水平较高,波动幅度也较大,即使治疗后血压已有下降时,节律可依然存在。但在老年高血压、重度高血压、有明显靶器官损害者,血压昼夜波动幅度减少或消失。血压的这种昼夜节律特征是生命体所固有的,睡眠-觉醒周期或休息-运动周期只是在一定程度上影响着血压的昼夜节律。把实验动物置于恒光照射、自由摄食的环境下饲养一定时间后,血压的这种昼高夜低型特征依然存在。人体实验也同样如此。使健康人处于没有明暗周期变化、没有时间指示、安静的环境中持续卧床一周后,其血压的昼夜波动仍然维持原有的特征。

2血压昼夜节律特征的临床意义

近年一些研究表明,人体血压的昼夜节律特征可能与患者发生心脏事件的危险性有密切关系。无论患者血压的平均水平如何,夜间血压下降幅度减小或无明显下降者发生心脑血管并发症的可能性显著增加。清晨觉醒后数小时内血压急剧升高达峰值,与此同时,心脑血管事件发生的频度也显著高于同日其他时段。欧洲收缩压试验的一个亚组对患者血压的昼夜节律与发生心血管事件的危险性进行了研究。该组共入选了808 例未经治疗的老年高血压患者。随机入组时测量诊室血压与动态血压,然后为患者随机应用降压药物治疗或安慰剂治疗,然后对其随访一年并复查动态血压监测,观察心血管病死亡率以及所有心脏终点。结果表明,在安慰剂治疗组夜间收缩压水平较日间血压更能准确预测心脏终点的发生。并且,夜间/日间收缩压比值越高,发生心血管事件的危险性越大,且这种相关关系独立于血压的平均水平之外。但在降压药物治疗组却没有发现这种关系,这可能因降压药物治疗干扰了血压的昼夜节律特征所致。

同时,也有少数研究得到了相反的结果,这可能是因为学者们采用非杓型血压的判定标准不同所致。部分研究中所定义的夜间血压下降幅度的界值及设定夜间血压的采样时段可能有所不同。一般来讲,以夜间血压下降是否达到10%作为区分杓型与非杓型血压的界值较为适宜。为了尽量减小不同睡眠习惯对研究结果的影响,也有学者建议用“实际睡眠期血压”替代“夜间血压”。在欧洲收缩压研究中,Staessen 等人把夜间/日间收缩压比值看作一种连续性的变量予以分析,从而避免了采用人为设定的界值对实验结果产生偏倚。该研究发现,夜间/日间血压比值每下降10% ,发生心血管事件的危险增加41%。这一结果证实了夜间血压的下降与心血管事件之间的确存在着负相关关系。

3高血压的时间治疗学

时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征,通过调整投药时间及/或剂量、或应用特殊制剂,调整相应时段内血液或组织中的药物浓度,从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。即在疾病发生的高危时段增加药物剂量或活性,在其它时段则适度降低药物活性。时间治疗学方法有助于以最小的医疗经济学及毒副反应代价获取最佳的治疗效果。

控制血压晨峰——清晨血压从夜间睡眠期间较低水平上迅速升高的现象被称为血压晨峰。血压晨峰过高是导致心脑血管事件在清晨发生频率最高的重要影响因素。选择适宜的药物和给药方式可有效控制血压晨峰从而减少清晨心血管事件的发生。根据患者血压波动的节律性,选择能24h控制血压的长效制剂,如果使用短、中效制剂,一定要按时给药；可于清晨醒后立即服药,尽快起效控制血压以降低其高危性；老年患者清醒后起床动作宜慢、活动量宜小,逐渐过度到适宜的日常生活和工作,特别对喜欢晨练的高血压患者建议不宜大运动量锻炼；提倡家庭自我监测管理清晨血压,如有必要可提供额外的降压治疗。

维持血压昼夜节律——应用药物干预异常血压节律的临床价值尚有争议。一般认为使夜间血压的下降幅度达到一个理想水平(即10 %～20 %)，恢复正常的血压昼夜节律是有益的，这一目标较易达到但具体做法因人而异。常用的降压药物可能对人体血压的昼夜节律产生一定影响。研究发现,对于非杓型血压和盐敏感性高血压患者,噻嗪类利尿剂是一种有效的降压药物，这类药物可有效降低夜间血压并使血压的昼夜分布特征由非杓型转变为杓型,对盐敏感性高血压患者尤是如此。同样,在肥胖的高血压患者(这些病人多属于盐敏感型)，非杓型血压者应用利尿剂治疗的效果较杓型血压者更为有效。在HOPE研究的一个亚组中,患者在入选研究时以及在随机分组接受安慰剂或拉米普利(10mg)治疗后行动态血压监测。结果发现接受拉米普利治疗的患者夜间收缩压较日间下降更为显著。这一结果提示血管紧张素转换酶抑制剂以及其他阻断肾素-血管紧张素系统的治疗药物可能有助于恢复杓型状态。此外,不同类型的降压药物可能对血压昼夜节律的影响有所不同。例如,在日间β受体阻滞剂的降压作用较强,在夜间却较弱,故有可能使患者血压由杓型转变为非杓型。而ACEI 和ARB在夜间的降压作用则优于日间,有助于非杓型血压转变为杓型血压。

减小血压变异性——血压变异性又称血压波动性,表示个体在一定时间内血压波动的程度，是定量评价心血管自主神经活动的无创指标,主要反映交感和迷走神经对心血管的动态平衡，它的研究有赖于动态血压监测技术在临床的应用。鉴于血压晨峰与夜降过度之危险,时间药理学要求药物需具有24h内持续稳定的降压效力。对此,降压谷峰值比率(降压T/P)可作为衡量指标,同时结合平均降压幅度(含24h、日间和夜间)及动态血压监测等综合评价。一般认为，短效降压药增加血压变异，长效降压药则可达到24 h 内平稳降压和减少血压变异。因此，目前趋向于选用长效制剂，即使用高降压谷峰比的制剂，通过降低24h的血压水平，而减少血压变异性。较高的谷峰比值（≥50%）可避免在峰作用时血压过度下降，而在谷作用时仍保持大部分峰值效应，使血压在24h内维持稳定水平，因此近些年来多主张选用降压T/P>60%的降压药物。同时应注意给药时间，以防止早晨血压过度升高及夜间血压过低，以减少高血压的并发症和死亡率。结合血压的时间生物学特点,对于降压T/P>60 %的降压药物,其服药时间多主张清晨服用，使降压药物峰效应与血压清晨高峰相对应，有利于对晨峰血压的控制，降压药物的谷效应应正好在夜间,从而避免了夜间血压降得过低。

总之,对高血压的时间生物学和时间治疗学的研究,阐明了高血压患者血压的生物学节律与靶器官损害的关系,指导临床选择合适的药物及给药时间, 以期在有效降低昼夜平均血压水平的前提下尽力维持或恢复相对“健康”的血压节律模式,减少其变异性,有助于减少冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。相信随着研究的深入,时间治疗学会在高血压的治疗方案选择、降压药物开发等方面发挥更大的作用。