元末乱世群雄纷争，各路势力互有攻守，逐渐形成陈友谅、张士诚、朱元璋等几大势力。其中，朱元璋所占地盘在今皖南、江苏西南以及浙东一带，虽然地盘不小，但与张士诚、陈友谅两大势力相比仍处劣势，且处于他们中间地带，时刻面临着被夹击的危险。
面对这种形势，谋臣刘基献策：“士诚自守虏，不足虑。友谅名号不正，地据上流，其心无日忘我，宜先图之。陈氏灭，张氏势孤，一举可定。然后北向中原，王业可成也。”朱元璋采纳之，决定“先攻陈友谅、后取张士诚”。
龙湾之战
1360年陈友谅称帝，定国号为“汉”，史称陈汉政权。此时的陈友谅，其“国土”扩展到今湖北、湖南、江西三省全境和安徽、浙江、福建的部分地区，是江南地区最强大的一方势力。
同年，陈友谅出兵池州，朱元璋深感威胁，遂派徐达、常遇春等人往攻池州，常遇春生擒陈军三千余人后将之坑杀。为了报仇，陈友谅出发讨伐朱元璋，绕过池州，猛攻太平(今安徽当涂)，朱元璋手下猛将花云战死，之后陈友谅一鼓作气挥军直逼朱元璋“老巢”应天(今江苏南京)。同时，陈友谅派人知会张士诚，请张士诚予以配合。张士诚选择坐山观虎斗，既不援助陈友谅，也不帮朱元璋。
朱元璋召集属下商量对策，有人建议趁机收复太平，有人劝说弃守应天，还有人建议投降。对此，谋臣刘基力主“主降及奔者，可斩也”，并建议:“贼骄矣，待其深入，伏兵邀取之，易耳。天道后举者胜，取威制敌以成王业，在此举矣。”朱元璋信服之，遂采纳。
于是，朱元璋设计令陈友谅老友康茂才写信骗说愿作内应，引诱其速来。陈友谅果然上当，率十余万大军顺江而下赶到应天郊外龙湾镇（今江苏南京城郊），龙湾之战爆发。
朱元璋先是下令攻打陈军先锋立于龙湾之营栅，诸军无不奋勇争先。正在激战之际，陈友谅亲率大军赶来，朱元璋命人擂鼓，早已准备多时的多处伏兵一起杀出，内外合击，陈军阵脚大乱。由于龙湾地势狭窄，陈军又大多处于战船上，大军无法展开，已经登陆的陈军不得不回到船上，准备调整之后再战。恰此时潮水消退，船只被迫搁浅，一时动弹不得。结果一战下来，陈军被杀和淹死者不计其数，仅被俘者就达两万多人，陈友谅乘小船逃至江州(今江西九江)。
龙湾之战，可以说是陈友谅和朱元璋之间战争的转折点。此战不仅使得朱元璋转危为安，收复了不少被占领的城池，而且使得朱元璋地盘迅速扩大，为最终消灭陈友谅政权奠定了坚实的基础。
洪都保卫战
龙湾之战后，1361年，朱元璋乘胜追击，出兵西征陈友谅。八月，朱元璋船队溯江而上，攻下安庆，长驱小孤山，防守小孤山的原徐寿辉部将丁普郎、傅友德迎降。之后，朱元璋再分兵攻下蕲州、黄梅、广济、抚州等地。1362年，朱元璋以书信劝降陈汉政权之江西行省丞相胡廷瑞成功，占据龙兴（今江西南昌），改龙兴为洪都，临江、吉安等地相继归属，今江西大部归于朱元璋。
1363年四月，陈友谅趁朱元璋主力部队去驰援安丰之际（1363年，张士诚率军围攻安丰，最终破城，刘福通战死，朱元璋只救出了韩林儿），调集大船来攻洪都，其“舰高数丈，外饰以丹漆，上下三级，级置走马棚，下设板房为蔽，置橹数十其中，上下人语不相闻，橹箱皆裹以铁”。据记载，陈友谅特地制造了数百艘这样的大船，带着家眷、百官，是“空国而来，以兵围城，其气甚盛，号六十万”。可以说，陈友谅这次是拼了老本要与朱元璋决一死战。
洪都位于赣江之滨，向北经鄱阳湖与长江相连，向东可以到达苏浙等地，向西可以到达湖南湖北，向南顺赣江可以到达五岭，可见其地理位置之重要。
四月二十三日，陈军登陆包围洪都城，这时的洪都城由朱元璋的亲侄儿朱文正驻守。四月二十七日，陈军开始进攻，首攻抚州门，城垣被毁三十余丈。朱文正督战各将死守，边反击边修复城池，将士伤亡虽然严重，但城池依然握于手中。五月八日，陈军开始改为进攻新城门，结果被守将主动出击击退。六月十四日，陈军调整进攻战略，对宫步、土步二门展开猛攻，守城士卒殊死抵抗。几轮进攻下来，双方互有伤亡，疲惫不堪。朱文正眼见洪都被困已久，兵力和物资耗损严重，遂派人向朱元璋紧急求援。七月六日，朱元璋统兵二十万进发洪都，十六日到达湖口。
从四月二十三日到七月十六日，陈友谅大军已经在洪都与朱文正守军反复争夺了八十五天之久，却没有取得什么明显的战果，士气较为低迷。在得知朱元璋增援后，陈友谅撤出包围洪都之军迎战朱元璋，双方在鄱阳湖展开决战。
大战鄱阳湖
为了把陈友谅困在鄱阳湖中，朱元璋命令各部分兵把守各处出口，防止陈军逃走，自己则亲率主力进入了鄱阳湖。七月二十日，两军在鄱阳湖内的康朗山（今鄱阳湖内康山）遭遇。
陈友谅的巨大船队列阵出战，朱元璋见这些大船首尾相连，进退缓慢，就将水军化整为零，编为十一支独立作战小队，配备了大小火器和弓弩，并制订了“远者先以火器进攻，再以弓弩杀敌，近者短兵拼杀”之战术。二十一日，双方交战。朱元璋兵分两路主动出击，一路先将陈友谅先头部队击败，缴获一艘大船，歼灭敌人一千五百余人。另一路趁势开炮放火，焚毁陈友谅战船二十多艘。陈友谅也奋力逼近朱元璋所在之旗舰，继而迫其搁浅遣军围杀，朱元璋旗舰之将士死战不休，幸好有其他船只赶来援救，才杀退陈军。
七月二十二日，朱元璋调整作战部署，再次与陈友谅决战。这一次，陈友谅还是将大船连结一起，摆成巨阵，据载陈军“旌旗楼橹望之如山”。而朱元璋军之小船难以正面进攻取胜，双方僵持不下。朱元璋手下大将郭兴献计火攻，朱元璋命人制作满载火药的战船，利用黄昏时分天色转暗之机，冲向陈友谅船队，趁东北风顺势放火，风急火烈，转瞬间鄱阳湖上一片火海。朱元璋趁机攻击，陈军措手不及，死伤过半，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵等人均被烧死。
战至二十四日，陈友谅船队已被朱元璋水军逐一分割包围，弹尽粮绝，士卒疲惫不堪，多员大将投降，陈友谅被迫夺路而逃。陈友谅本打算率余部逃往武昌，结果又被朱元璋提前部署的伏兵堵截，只好转向。当他逃到泾江口（今安徽宿松南）时，又遇到朱元璋大将郭英、廖永忠的伏击，陈友谅头部中箭而死，余部五万余人投降。陈友谅之子陈理逃至武昌继位，1364年二月，朱元璋攻破武昌城池，陈理投降，陈汉覆灭。
鄱阳湖之战，一场原本实力悬殊的大决战，结果却如赤壁之战一样，朱元璋以少胜多取得完胜。数天后，朱元璋在滕王阁举行庆功宴，朱元璋踌躇满志，赋诗一首：“雪压竹枝低，虽低不着泥。明朝红日出，依旧与云齐。” 1364年，朱元璋被百官推举为吴王，建百官司属，仍奉韩宋为主，以“皇帝圣旨，吴王令旨”之名义发布命令。因1363年张士诚早已自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴、朱元璋为西吴。
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