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进化选择中灵长类动物集体删除了负责合成维生素C的GULO基因。从基因缺陷的角度看缺乏维生素C是我们人类集体患有的基因疾病，人类必须不断给身体补充维生素C才能维持健康。身体中维生素C浓度最高的组织是白血球、肾上腺、眼睛、脑垂体、和大脑，在这些组织中维生素C的浓度可以比血液浓度高几倍到几十倍。维生素C的生理功能包括参与胶元蛋白合成和组织修复、作为辅酶参与肉碱和神经介质合成、作为抗氧剂支持免疫系统、保护组织免受活性氧化自由基的损伤。维生素C还会影响表观遗传和基因表达。
图5. 维生素C的生理功能
维生素C与胶原蛋白合成
正如维生素C被称为抗坏血酸，人体只要每天能获得20mg维生素C就不会出现坏血病症状。坏血病最早在远航的水手中发现。几乎要有一个月完全没有吃到新鲜疏菜水果，待体内贮藏的维生素C消耗遗尽后才开始出现症状。坏血病的病因是身体不能合成胶原蛋白，因此皮肤和血管壁破损、伤口不能修复。首先表现出的症状为皮下出血、牙龈出血、牙齿脱落、极度虚弱、全身疼痛和极易感染，如果不及时䃼充维生素C坏血病患者最终会死亡。在发现食用新鲜水果蔬菜可以防止坏血病之前，大约30-40%的远航船员会死于坏血病。
胶原蛋白是哺乳动物身体中最丰富的蛋白质种类，身体总蛋白量的25-35%是胶原蛋白。胶原蛋白最丰富的组织包括皮肤、肌腱、软骨、血管壁，骨头是钙化的胶原蛋白。每条胶原蛋白纤维由三根肽链组成(triple helix) 。每条肽链由（甘氨酸-脯氨酸或羟脯氨酸-X )n三元氨基酸主题不断重复到上千个氨酸组成，X指任何一种氨基酸。维生素C在胶原蛋白合成中的作用是参与羟基化脯氨酸和赖氨酸的反应。羟基化反应由两个酶催化: prolyl-4-hydroxylase 和lysly-hydroxylase，每形成一个羟化脯氨酸或羟化赖氨酸消耗掉一个维生素C分子。这里消耗掉的维生素C分子不像其他辅酶、不能被遁环使用。羟基化的脯氨酸和赖氨酸然后被糖苷化，使胶原蛋白的三条肽链能够牢固的粘合在一起。更进一步，㬵原纤维之间再通过羟基化的赖氨酸和糖苷反应互相交叉链接、最终形成紧密结实又有弹性的胶原蛋白组织。如果维生素C缺乏、羟基化不够，合成的胶原蛋白就会松散不牢固。不难想象，维生素C缺乏时身体只能制造出劣质的胶原蛋白。以此形成的皮肤就会容易破损、血管壁容易撕裂、伤口难以愈合。这样就出现了坏血病的临床症状。
图6. 维生素C参与胶原蛋白合成。维生素C使胶原蛋白的肽链能够互相交叉链接, 形成紧密结实又有弹性的胶原蛋白组织。
维生素C作为辅酶
肾上腺是身体中维生素C浓度最高的组织，维生素C作为辅酶参与合成肾上腺素 (adrenaline) 。肾上腺素的生物合成以苯丙氨酸或酪氨酸为起点，经过 苯丙氨酸-酪氨酸-左旋多巴-多巴胺-去甲肾上腺素-肾上腺素多步反应。维生素C作为羟基化酶dopamine-8-hydroxylase 的辅酶参与羟基化多巴胺，使之成为去甲肾上腺素、并进一步甲基化成为肾上腺素。
图7. 维生素C参与肾上腺素合成。
请注意，不要把肾上腺素与肾上腺皮质激素搞混了。肾上腺素不是甾体激素，是单胺类神经介质。肾上腺素是人体极为重要的神经介质、调节所有的生命体症，包括心跳、血压、体温等，也就是中医说的”阳气”。肾上腺素升高，心跳加快、血压升高、人就有了精神和力气；相反肾上腺素下降，心跳减慢、血压下降、人就会浑身无力、精神委糜。注射肾上腺素在临床上用于急救休克病人，有起死回生的功效。
图8. 肾上腺素的生理功能。肾上腺素升高，人就有了精神和力气。
维生素C作为辅酶参与多个重要的羟基化反应。比如脂肪代谢中负责将脂肪分子转运进入线粒体的肉碱(Carnitine)是以赖氨酸为底物经过五步酶反应合成的，其中有二步羟基化反应都需要维生素C。合成肉碱和肾上腺素过程中作为辅酶的维生素C被氧化。被氧化的维生素C可以被细胞内的谷胱苷肽系统还原、反复循环使用。与在胶原蛋白合成中不同，消耗掉的维生素C不能被再生循环。
维生素C作为抗氧化剂
维生素C作为一种外源抗氧化剂通过饮食摄取进入身体，并与细胞内源的抗氧化系统联手、共同保护细胞和组织免受活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的损伤。身体正常的代谢活动本身就会产生大量的活性氧自由基。在细胞正常代谢活动中线粒体、溶酶体、内质网等大量消耗氧的细胞器都会产生和释放活性氧自由基。过度锻练、心理紧张、病菌感染、炎症反应、衰老、肥胖、糖尿病等生理病理变化都会造成身体中活性氧自由基的量上升，增加氧化压力(oxidative stress)。另外吸烟、空气污染、紫外线照射等也会增加活性氧自由基对身体的损伤。
图9. 细胞内正常生理活动本身会产生大量内源活性氧自由基ROS。
维生素C在细胞中循环使用
在抗击活性氧自由基的战斗中维生素C更像是细胞内源抗氧化系统谷胱甘肽的”雇佣兵”，冲峰陷阵在最前线。维生素C本身是一个比较温和的还原剂，但是由于维生素C分子结构的特殊性在生理PH条件下可以转移单个电子、形成谐振自由基离子（resonance-stabilized radical ion) 。这一化学特性使维生素C具有特别强的抗氧化功效、比那些还原性更强的还原剂还有效，这决定了维生素C更适合充当抗击活性氧自由基的先锋。一旦有活性氧自由基出现维生素C分子会立马抛出一个氢（或者说一个电子），与自由基对决。它自己则从还原态（ascorbic acid）变成自由基中间态（semidehydroascorbate radical）、 再变成氧化态(dehydroascorbic acid, or DHA)。在细胞内被氧化了的维生素C不会被直接损耗掉，而会被谷胱甘肽系统还原回到还原态、继续参加抗氧化战斗。每个维生素C分子在细胞内可以被循环使用几千次。
图10. 维生素C分子与自由基的反应。每一步失去一个电子，从还原态、到自由基离子态、再到氧化态。被氧化的维生素C分子再被谷胱甘肽还原，循环回到还原态。
细胞中当维生素C与谷胱甘肽同时存在时会先消费维生素C，只有在谷胱甘肽浓度比维生素C高10倍时谷胱甘肽才被活性氧自由基氧化。这样在高氧化压力情况下，维生素C的存在大大减小了对谷胱甘肽的损耗，提升了细胞的抗氧化空间、更有利于细胞生存。
谷胱甘肽是细胞中最重要的内源抗氧化系统（即还原系统）。谷胱甘肽是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸、和甘氨酸组成，存在于几乎身体的每一个细胞。谷胱甘肽有还原态（G-SH）和氧化态（G-S-S-G）两种形式，还原态与氧化态之间的比例一般作为细胞所处氧化压力的指标。在正常生理条件下还原态大约是氧化态的100倍，所以细胞内部是高还原态的。如果没有维生素C存在，谷胱甘肽直接与活性氧自由基对决、从还原态变成氧化态。氧化态的谷胱甘肽则被谷胱甘肽还原酶以NADPH为辅酶重新恢复到还原态。NADPH在这里为还原反应提供氢。所以细胞内只要有NADPH来源，就能源源不断的还原再生谷胱甘肽。通过谷胱甘肽又能源源不断的再生维生素C，通过维生素C还能再生维生素E。可见NADPH是身体最重要的内源抗氧化源泉。那么NADPH的氢从那里来？
图11. 维生素C和维生素E在体内被谷胱甘肽及NADPH系统还原再生
葡萄糖是内源抗氧化系统的源泉
NADPH的氢来自葡萄糖。除了维生素C这样的外源还原剂自带还原性的氢以外，我们身体本身能够以葡萄糖为原料、生产大量的内源还原剂NADPH。NADPH称为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，即辅酶NADPH。更确切的说，NADPH是氢的载体。用于产生NADPH的葡萄糖代谢反应不是我们常听说的用于产生能量的糖酵解（glycolysis) ，而是大家不太熟悉的戊糖磷酸途径 (Pentose phosphate pathway)。戊糖磷酸途径只能以葡萄糖为起始底物，因此脂肪和蛋白质都不能直接用于产生NADPH。即便果糖和庶糖也不能直接用于产生NADPH，必须先在肝脏转化为葡萄糖才行。每个葡萄糖分子可以净生成12个NADPH分子和6个二氧化碳分子。NADPH为细胞中所有的还是反应提供氢，包括还原谷胱甘肽、合成脂肪和胆固醇。在肝细胞和脂肪细胞中NADPH主要消耗在脂肪合成上，将糖转化为脂肪所需要的氢全都由NADPH提供。
NADPH既为脂肪合成提供氢，又为再生谷胱甘肽提供氢。我们可以看到，如果不吃淀粉或者是淀粉的摄入量极低、细胞中葡萄糖不足，就不能生产足够的NADPH；没有NADPH，就不能合成脂肪、就容易减肥。与此同时，NADPH不足被氧化了的谷胱甘肽就不能被还原，导致被氧化了的维生素C和维生素E也不能被还原。这样在抗击氧化战场上消耗掉的”士兵” 也得不到䃼充，氧化压力就会随之剧增。选择不吃主食来减肥的人是否考虑过NADPH减少而增加的氧化压力？这时选择补充大剂量维生素C，为身体提供外源抗氧剂就尤为重要了。另外对于糖尿病和胰岛素拮抗患者葡萄糖很难进入细胞。虽然细胞可以靠燃烧脂肪和蛋白质获得能量，但是NADPH生产还得完全依赖葡萄糖。因细胞内缺葡萄糖而不能合成足量的NADPH，也会使身体氧化压力大增、加速细胞和器官衰老。这种情况下，补充外源剂维生素C也许会有很大帮助。
我们在第一部份讲过，维生素C合成与戊糖磷酸途经合成NADPH共享最初四步生化反应。删除GULO基因外显子不但不影响戊糖磷酸途径合成NADPH，而且关闭维生素C生产线可能更有利于强化NADPH的生产、使细胞的内源抗氧化容量更强大、更好控制活性氧自由基对身体的损害。这也许可以解释，为什么灵长类动物失去了合成维生素C的功能反而比那些能自主合成维生素C的动物更不容易患癌症、活得也更长。
伤痛之末、涅盘之始
以前很长一段时间活性氧自由基都被认为是大坏蛋，应该尽最大力量去消灭它们。然而新近的科学研究发现其实活性氧自由基是正常生理活动的一部份，还担当着重要的细胞信号传递功能。这里举几个例子大家有兴趣的例子。卵子受精后会大量消耗氧气、释放活性氧自由基，从而开启细胞核融合和细胞分裂。健身锻练时肌肉细胞的线粒体增加释放活性氧化自由基，促进肌肉增大。有些生长激素也是通过活性氧自由基传信号。免疫细胞释放的自由基也作为信使促进免疫细胞增殖。
那些杀不死你的敌人会让你更强壮，细胞内源抗氧化系统也是被活性氧自由基调控的。当氧化压力增加时谷胱甘肽还原型对氧化型的比例下降，这时细胞内的感应蛋白会被氧化，进而作为信使传递信号、上调内源抗氧化系统相关酶的表达。所以短期适当的增加氧化压力会给身体一个锻练，可能会有益于健康长寿。例如适度的体育锻练会短暂提高身体内的氧化压力，对身体是有益的。相反，如果身体长期处于慢性高氧化压力状态、细胞得不到修复，就会加速损伤和衰老。
且听下回分解：
维生素C的故事1 - 影子基因
维生素C的故事2 - 生理生化及再生循环
维生素C的故事3 - 最佳健康长寿剂量
维生素C的故事4 - 癌症治疗和COVID-19
参考文献:
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