系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种多态性、多系统自身免疫性疾病，可引起多器官损伤，其中通过参与针对自身抗原产生的自身抗体发生细胞通讯。
间充质干细胞（MSCs）具有很强的保护和免疫调节能力，不仅来自骨髓，还来自医疗废物，如脂肪组织和脐带组织，已被公认为治疗各种自身免疫性疾病的有前途的工具和炎症性疾病。
该文分析和评估 MSCs 是否能够成为具有良好疗效和安全性的 SLE 新疗法，通过检索数据库（2000 年 1 月 1 日至 2019 年 7 月 31 日）：ISI Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane 等，统计分析以评估 MSC 对 SLE 的疗效（蛋白尿、系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、Scr、BUN、白蛋白、C3 和 C4）和安全性（不良事件发生率）等，其中包括 8 项前瞻性或回顾性病例系列和 4 项随机对照试验 (RCT) 研究。
结果表明MSC组在3个月和6个月时的蛋白尿低于对照组，MSC组在2个月和6个月时显示出低于对照组的SLEDAI。此外，MSC 组的不良事件发生率低于对照组（OR = 0.26, 95% CI: 0.07, 0.89, P = 0.03）。在病例系列试验中，结果表明，MSC 组在 1 个月、2 个月、3 个月、4 个月、6 个月和 12 个月时具有较低的蛋白尿。总之，MSCs 可能是 SLE 患者的一种有前途的治疗剂。
一、间充质干细胞 (MSCs)
间充质干细胞 (MSCs) 是一组自我更新的非造血多能祖细胞，最初在骨髓中发现，随后在许多其他组织中发现，如脐带血、脂肪组织、皮肤组织和外皮区域。它们可以分化成各种类型的间充质细胞，如成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞和脂肪细胞。
脐带来源的同种异体间充质干细胞移
迄今为止，这些细胞主要是根据它们的成纤维细胞集落形成能力和体外多能性进行回顾性定义的。因此，这些细胞被重新定义为 MSC。已经表明，MSCs 具有独特而强大的免疫调节和再生特性。间充质干细胞的治疗效果很大程度上归因于包括外泌体在内的细胞外囊泡（外泌体）。
来自MSCs的外泌体可以调节炎症反应、免疫调节、血管生成、凝血、细胞外基质重塑和细胞凋亡；此外，外泌体还可以降低肌酐（Cr）和血尿素氮（BUN）的水平，以及近端肾小管的坏死。MSC 移植已成为多种免疫系统疾病的治疗选择之一，例如多发性硬化症 (MS) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 。
二、系统性红斑狼疮（SLE）
系统性红斑狼疮（SLE）作为一种慢性自身免疫性疾病，伴有多系统损害。免疫介导的炎症损伤在 SLE 的发病机制中起重要作用。该病的特点是产生以抗核抗体为代表的多种自身抗体，形成免疫复合物，多器官（包括脑、关节、血管、肾脏和皮肤）出现组织炎症，血清促炎细胞因子水平升高。
狼疮性肾炎 (LN) 是 SLE 中最严重的内脏并发症之一，发生在大约一半的 SLE 患者中。临床上，LN 的特点是蛋白尿、细胞管型、血尿和肾功能衰竭，这可能导致终末期肾病，需要腹膜透析、血液透析或肾移植。目前治疗SLE的主要药物包括抗疟药（羟氯喹（HCQ）、奎纳克林）、皮质类固醇和非甾体抗炎药（NSAIDs）、免疫抑制剂（环孢素A（CsA）、他克莫司（TAC）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤 (AZA)、霉酚酸酯 (MMF) 和环磷酰胺 (CTX)）和生物制剂（贝利木单抗抗体、利妥昔单抗 (RTX)）。临床情况严重时，可选择大剂量免疫球蛋白、血浆置换或造血干细胞或间充质干细胞移植。但长期使用皮质类固醇或免疫抑制剂可能导致严重感染和继发性恶性肿瘤，生物制剂的使用也因其成本高而受到一定的限制。
此前，有一些关于MSC治疗肾脏疾病的研究，结果相互矛盾。对患有慢性肾病的动物进行了一项研究，并报告称使用 MSCs 与肾功能的显着改善无关。在肾移植受者中进行的一项研究表明，MSCs 具有产生促血管生成旁分泌因子的内在能力，包括细胞外囊泡 (EVs)，这表明基于自体 MSC 的疗法是治疗慢性肾病的可行选择。MSC 治疗可能通过抑制 EMT 和 TGF-β1 信号通路的炎症反应来减轻肾间质纤维化。
因此，迫切需要更安全、更有效的狼疮性肾炎治疗方法。近年来，间充质干细胞 (MSC) 移植已被用于治疗自身免疫性疾病，并使对常规疗法有抵抗力的患者受益。在为期 6 年的随访观察性研究为同种异体脐带来源的 MSC (UC-MSC) 治疗难治性 SLE 患者的安全性和有效性提供了证据 。
MSC 归巢到肾脏
归巢能力是MSCs的一个重要特征。越来越多的证据表明，在给药后，它们特异性地迁移到炎症部位，这些外源性注入的 MSCs 通过相应的同源表面受体对损伤信号作出反应。几种细胞运输相关分子已被证明参与了这种炎症导向的归巢过程：粘附分子、趋化因子和基质金属蛋白酶。在这些趋化因子中，研究最多的是趋化因子（CXC 基序）配体 12-趋化因子（CXC 基序）受体 4（CXCR4）和趋化因子（CC 基序）配体 2（CXCL2）-趋化因子（CC 基序）受体 2（CCR2）轴。值得注意的是，所有归巢相关分子都可以被炎症细胞因子（如 TNF 和 IL-1）上调。因此，MSC 植入和治疗效率可能取决于不同的炎症状态（即不同水平的炎性细胞因子）。
免疫调节活性
间充质干细胞的免疫调节活动是通过细胞间直接接触和分泌组来实现的，分泌组由可溶性因子和细胞外囊泡组成 。可溶性因子包括 NO、IDO、PGE2、肿瘤坏死因子诱导基因 6 蛋白 (TSG6)、CCL2 和 PD-L1、IL-10 和 TGF-β1 。积累的数据表明，MSCs 对先天性和适应性免疫细胞都产生了深远的影响。
至于先天免疫细胞，MSCs 在调节 DCs（有效的抗原呈递细胞）的成熟和功能方面发挥了关键作用 。MSCs 改变了 DC1 和 DC2 的细胞因子分泌，刺激 DC1 分泌 TNF-α 的减少和 DC2 的 IL-10 的增加。此外，研究表明，SLE 患者外周耐受性 CD1c+DC 的数量显着减少，尤其是 LN 患者。UC-MSCs 的移植显着上调 CD1c+DCs。我们发现UC-MSCs分泌FLT3L，该FLT3L与CD1c+DCs上的FLT3结合以促进致耐受性CD1c+DCs的增殖并抑制其凋亡。IFN-γ 通过 JAK/STAT 信号通路诱导 UC-MSCs 中的 FLT3L 表达。因此，MSCs 通过上调致耐受性 DCs 来抑制狼疮炎症 。对于巨噬细胞，MSC 已被证明通过将巨噬细胞偏向 M2 谱系（一种抗炎表型）来介导巨噬细胞的极化。
营养因子的产生
尽管 MSC 在损伤部位的植入和免疫调节具有关键作用，但目前普遍认为 MSC 还通过释放生长因子和促血管生成因子来保护受损的肾脏。已经证明培养的 MSC 释放大量血管内皮生长因子并促进肾小球和肾小管恢复。在慢性肾病模型中，单次静脉输注自体 MSC 会引发一组与内皮（血管生成素-1 受体 Tie-2）和上皮（骨形态发生蛋白-7， Pax-2 和碱性成纤维细胞生长因子）分化，与肾功能的显着改善有关。MSCs 也产生 IGF-1，IGF-1 的沉默表达限制了 MSCs 对小鼠顺铂诱导的肾损伤肾功能和肾小管结构的保护作用 。先前的研究表明，用生长因子或基因修饰预处理的 MSC 可以提高伤口愈合过程中的治疗效果。因此，进一步了解参与生长因子产生的分子途径将有助于为基于 MSC 的疗法开发更好的策略。
结论
MSC 治疗严重 SLE 的首次临床试验的结果无疑令人鼓舞。然而，MSCs 在 狼疮性肾炎治疗中的功效仍然得到证实。研究中的患者存在许多混杂因素，包括不同的疾病严重程度、不同的并发症和治疗方案。此外，今天定义的 MSC 的异质性以及细胞和体液因素的复杂并发症指向许多需要解决的问题。因此，干细胞科学的未来进展有望确定重要的 MSC 亚群和/或特定干细胞标记物的免疫调节特性，以及特定的作用机制，为使用更有效的刺激或预处理的 MSCs 开辟道路治疗 狼疮性肾炎。
参考文献：
Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Update on lupus nephritis: core curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020 Aug;76(2):265–81.
An Y, Zhang H, Liu Z. Individualizing therapy in lupus nephritis. Kidney Int Rep. 2019 Oct;4(10):1366–72.
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