【前沿编译】乳腺黏液性病变（下篇）

实性乳头状癌

1.流行病学和临床表现

乳腺实性乳头状癌（SPCs）在1995年首次报道。是一种低级别乳腺癌，由实性结节组成，伴不明显的纤维血管轴心。主要发生在绝经后女性中。SPCs通常表现为单发或多发肿块，可触及或由乳腺X线检查发现。由于缺乏间质浸润证据，边界清楚的结节被认为是原位病变，无论结节周围有无肌上皮细胞。

2.组织学和免疫学

SPCs通常边界清楚，结节状，质软，可伴有出血和囊性变。在黏液丰富的病例中，可呈胶冻状。报道的肿瘤大小差异很大，从小于1cm到15cm不等。

低倍镜下，可见被纤维间质分隔的结节，结节由实性肿瘤细胞巢组成，细胞形态单一，低到中等核级别（图7）。

肿瘤细胞呈立方形、浆细胞样和/或梭形，常出现神经内分泌分化。可产生细胞外黏液。偶尔可见印戒细胞。肿瘤往往缺乏明显的乳头状或筛状结构，但可见不明显的纤维血管轴心，这是准确诊断的重要线索。

核分裂常见。大约50%的肿瘤伴相关浸润性癌。浸润性癌可以局灶或多灶性，并有不同的形态。累犯模式可以为浸润性，也可以为地图样和锯齿状生长模式。前一种模式易识别，但地图样模式可能难以确定为浸润性。地图样浸润的线索包括不规则的边界、黏液背景和间质促纤维增生。

在有细胞外黏液但边界光滑的病例中，可能无法明确浸润，这种情况下，应报告为不确定。与SPCs相关的浸润性癌包括纯黏液癌或混合性黏液癌、神经内分泌癌和非特殊类型的浸润性癌。非常罕见的小叶癌也已被描述。在一项研究中，黏液癌是最常见的浸润模式。

应用肌上皮标记物有助于SPCs与DCIS的鉴别，因为前者缺乏肌上皮细胞，而后者伴有肌上皮细胞层。肌上皮细胞的免疫组化染色对于浸润性和非浸润性SPCs的鉴别没有帮助，因为两者均缺乏肌上皮细胞层。SPCs一般为ER和PR阳性，HER2阴性。增殖指数趋向低到中等。神经内分泌标志物，如突触素和嗜铬粒蛋白可以呈阳性，特别是伴有黏液成分时。

3.细胞遗传学和分子生物学的发现

包被性、实性和浸润性乳头状癌的基因组谱在基因拷贝数的改变无明显差异；然而，转录组谱的差异可能解释了3种亚型之间的组织学差异。乳头状癌与浸润性导管癌有相似的拷贝数改变，包括16q丢失、16p增加和1q增加。在多达43%的乳头状癌中发现了PIK3CA突变。

4.预后

虽然无浸润的SPCs被认为预后良好，但伴有浸润的SPCs的预后取决于浸润性成分。据一项研究，无浸润的病例未见淋巴结或远处转移。SPCs的治疗从保乳手术到乳腺切除术各不相同，前哨淋巴结活检的作用尚不清楚。3%-12%的浸润性SPCs患者存在腋窝淋巴结转移。根据回顾性研究，远处转移的发生率约为2.8%

5.鉴别诊断

这一病变值得在本文讨论，因为它可以显示SPCs细胞内和细胞外黏液区域以及相关的浸润性癌成分。其主要鉴别诊断为旺炽性导管增生（UDH）、小叶瘤变和DCIS。

当肿瘤呈梭形细胞形态时，可能与UDH类似，然而，核分裂、不明显的纤维血管轴心及黏液的产生不是UDH的特征，而是SPCs的诊断线索。E-钙黏蛋白染色模式和缺乏细胞间的黏附有助于排除小叶性肿瘤。

DCIS是最难的鉴别诊断，特别是在空芯针活检中。与实性DCIS相比，SPCs的诊断线索是结节周围没有肌上皮细胞层，纤细的纤维血管网（不明显的乳头），栅栏状排列的细胞核和毛细血管周围假菊形团形成。

黏液表皮样癌

1.流行病学和临床表现

原发性乳腺黏液表皮样癌是一种罕见的病变，约有50例报道。除了鳞状细胞、中间细胞和基底样细胞外，它还包括含有黏液的肿瘤细胞。

2.组织学和免疫学

组织学上，它类似于唾液腺的黏液表皮样癌。分级可参考唾液腺肿瘤或乳腺癌。低级别黏液表皮样癌伴明显囊性变和黏液分泌，需与乳腺黏液性病变相鉴别。免疫组化染色显示，表皮样或黏液分泌细胞的巢中央和囊肿显示CK7阳性。

基底样细胞显示细胞角蛋白14阳性，中间细胞显示CK5/6和p63阳性。与黏液表皮样癌不同，乳腺黏液性癌的CK7呈弥漫性阳性，这种免疫表型对鉴别非常有帮助。

此外，乳腺黏液表皮样癌可表现为GATA3和乳球蛋白斑片状或弥漫性表达，而不同于唾液腺黏液表皮样癌，这些标记物缺失或呈局灶性显示（≤10%）。肿瘤ER、PR和HER2阴性。

3.细胞遗传学和分子生物学的发现

少数病例显示CRTC1::MAML2融合，表明该肿瘤在其发病机制中更接近唾液腺癌，而不是三阴性乳腺癌。值得注意的是，MAML2重排也可能发生在透明细胞汗腺瘤（一种罕见的附属器肿瘤，很少发生在乳腺）中，其形态学和免疫表型与低级别黏液表皮样癌有类似之处。

4.预后

肿瘤的分级仍然是一个重要的影响因素，高级别肿瘤与腋窝和远处转移相关，而低级别肿瘤预后良好。

转移性肿瘤

虽然转移到乳腺的肿瘤罕见，发生率为0.5%–6%。文献中描述的转移可来自于对侧乳腺、黑色素瘤、淋巴瘤、神经内分泌肿瘤和各种癌（包括肺、甲状腺、胃、子宫颈、子宫和前列腺癌）。

儿童中，已发现乳腺转移性横纹肌肉瘤。转移性肿瘤中，肺癌可富含细胞外和/或细胞内黏液，需与乳腺黏液性病变鉴别。

临床病史是准确诊断的关键，其他有用的线索包括：光滑的结节状轮廓，无钙化，无原位癌成分，以及其他伴有腺体形成的肿瘤中激素受体阴性状态。

免疫组化在诊断转移时有帮助：肺腺癌表达TTF-1和napsin-A；甲状腺癌表达PAX-8和甲状腺球蛋白；胃肠道腺癌表达CDX-2、SATB2和CK20；前列腺癌表达NKX3.1、PSA和PSAP；以及黑色素瘤SOX10、S100、Melan-A和HMB-45阳性表达。

其他伴有黏液样改变的乳腺病变

乳腺黏液性病变的鉴别诊断还包括伴有黏液样改变和基底膜样物质的病变。例如，腺样囊性癌的特征是由上皮和肌上皮细胞排列形成的筛状结构和小管，它们往往具有假腺腔，腔内充满基底膜样物，当基底膜样物嗜碱性时，可能类似黏液。

诊断上寻找腺样囊性癌典型结构特征可明确诊断（尽管特征可能局限），困难的情况下，使用上皮细胞和肌上皮细胞标记物及其表达模式可以鉴别。

结节性黏蛋白病是一种良性乳腺病变，见于年轻女性乳晕下区域。大体上，表现为一个边界清楚的病变，具有结节状黏液样外观。镜下，可见多个粉红色黏液样结节，散在成纤维细胞，无核分裂，细胞少（图8）。

结节被纤细的纤维间隔分开。粉红色黏液样结节（酸性黏多糖组成）对阿新蓝和Hale胶体铁呈阳性反应，对黏液卡红和PAS呈阴性反应（黏液癌中黏液卡红和PAS阳性）。

此外，结节性黏蛋白病缺乏上皮细胞，这可能是与其他黏液性病变的另一个鉴别特征。乳腺其他黏液样改变的病变包括：黏液样纤维腺瘤、乳腺黏液样神经鞘瘤、黏液瘤、黏液样纤维母细胞瘤和有明显黏液样改变的良性混合肿瘤，也可作为乳腺黏液性病变的鉴别诊断。

乳腺黏液性病变及其临床病理特征总结

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参考：

Upasana Joneja,Juan Palazzo.The Spectrum of Mucinous Lesions of the Breast. Arch Pathol Lab Med. 2023 Jan;147:19–29; doi: 10.5858/ arpa.2022-0054-RA

编译

姚晶 住院医师

青海省第五人民医院病理科

审校

颜红柱 副主任医师

上海市第七人民医院病理科主任