【前沿编译】乳房梭形细胞病变的诊断思路（下）

2.2双相梭形细胞化生性癌

化生性癌是一组异质性肿瘤，其特征是肿瘤上皮细胞多相分化，可化生/转化为鳞状细胞和/或间叶性细胞。根据形态学特征，化生性癌被细分为低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、伴有异源性间叶分化的化生性癌和混合化生性癌。作为双相高级别梭形细胞病变的鉴别诊断之一，这里将讨论高级别双相梭形细胞化生性癌。高级别双相化生性癌是由具有腺体或鳞状分化的恶性上皮成分，以及具有重度异型性和多形性的梭形细胞组成（图2，B），有时还伴有异源间叶成分，包括软骨、骨、横纹肌和神经胶质成分。

准确区分恶性叶状肿瘤和双相型梭形细胞化生性癌至关重要。尽管化生性癌很少发生在叶状肿瘤中，识别由良性上皮衬覆的叶状结构可将化生性癌和叶状肿瘤鉴别开来。双相梭形细胞化生性癌含有数量不等的恶性上皮成分，可以是鳞癌、腺癌或腺鳞癌。在梭形细胞成分占比明显的病变中，识别恶性上皮细胞十分重要，尤其是在CNB的情况下。细胞角蛋白或p63的弥漫阳性支持化生性癌的诊断，但对p63和细胞角蛋白局灶性表达应谨慎诊断，因为这些也可表达在叶状肿瘤的间质细胞中。充分且广泛的取材和细致的形态学评估仍然是诊断的黄金法则，并应辅以相关的临床、影像学和IHC资料。

图2 双相高级别梭形细胞病变

A.恶性叶状肿瘤。良性上皮细胞成分被挤压，间质细胞密度大，细胞异型性明显，核分裂象多。

B.双相梭形细胞化生性癌。恶性上皮成分显示为鳞状分化。梭形细胞明显多形性，核分裂活跃（HE，×100）。

3、单相梭形细胞病变-低等级

3.1反应性梭形细胞结节

反应性梭形细胞结节是一种良性、非肿瘤性反应性病变。通常在任何原因导致乳腺受创后一个月内发生，包括细针抽吸、CNB、切除和外伤。组织学上，它的特点是梭形细胞结节样增生、伴轻度到中度的核多形性、可见核仁、亦可见多少不等的核分裂象（无病理性核分裂象），背景中可见单核细胞、异物巨细胞、泡沫样巨噬细胞和含血红蛋白的巨噬细胞和肉芽组织（图3，A）。偶尔，夹杂创伤所致脱落的上皮细胞与增生的梭形细胞混杂在一起，这些不应该被误解为转移瘤。肿瘤细胞属肌纤维母细胞类，表达SMA、MSA和Vimentin。辅助检查通常不需要，如果有创伤或手术史可直接诊断。

3.2结节性筋膜炎

结节性筋膜炎是一种由局部创伤或损伤引发的良性自限性的梭形细胞肿瘤。临床上，由于其快速生长，可模拟恶性肿瘤生长模式。发生于乳腺的结节性筋膜炎极其罕见。一般来说，病变表现为有边界的结节状肿块，无包膜。在最大宗乳腺结节性筋膜炎病例系列研究中，几乎所有病例都显示浸润至邻近组织。这一特征不应被误认为浸润性恶性肿瘤。其他诊断特征包括疏松黏液性背景中有肥胖的梭形纤维母细胞和肌纤维母细胞，呈席纹状、短束状或漩涡状排列，梭形细胞相对一致，以及外渗的红细胞和淋巴细胞。核分裂象易见。免疫组化表达SMA和Vimentin。一项病例队列研究发现，75%（12例中的9例）的乳腺结节性筋膜炎有USP基因重排。

3.3肌纤维母细胞瘤

肌纤维母细胞瘤是一种良性肿瘤，主要见于绝经后妇女和老年男性，无性别倾向。典型的形态学特征是排列短束的肌成纤维细胞，细胞形态温和，边界不清晰，背景见厚而粗的胶原束。最近，研究认为肌成纤维细胞形态学具有显著异质性，形态多样化，包括浸润性生长模式、肌样变、蜕膜样变、脂肪变、软骨分化、上皮样变及富于细胞伴异型性。上皮样特征和浸润性生长模式可能类似浸润性癌，因此需要仔细辨别。细胞角蛋白免疫反应阴性有助于排除浸润性癌。Desmin和CD34在大多数肌纤维母细胞瘤中都有表达，其表达率分别为91%和89%，且在84%的病例中检测到它们共同表达。Desmin和CD34共同表达，以及ER、PR和AR阳性，在与其他低级别单相梭形细胞病变的鉴别中很有帮助。在70%至80%的病例中，通过荧光原位杂交可确认13q14缺失导致RB基因缺失，免疫组化染色发现RB在90%的病例中表达缺失。

3.4韧带样纤维瘤病

韧带样纤维瘤病是一种局部浸润性肿瘤，不会发生转移。它很少累及乳腺。大多数是散发性，部分发生在有胚系APC基因失活的家族性腺瘤息肉病患者。在韧带样纤维瘤病中，温和的成纤维细胞和肌成纤维细胞排列成特征性的低密度、长而宽广的束状，浸润至周围正常的导管、小叶、脂肪组织和横纹肌（图3，B）。核分裂罕见。梭形细胞增生胶原化，类似瘢痕疙瘩样。β-catenin的核染色是韧带样纤维瘤病的一个关键IHC指标，在80%的病例中检测到。然而，这并不特异，因为在23%的转移瘤和高达93%的良性叶状肿瘤中也能观察到β-catenin的异常核染色。不建议使用β-catenin作为单一的确诊标志物。大多数散发性病例都有CTNNB1基因突变，可以进一步明确诊断。

3.5乳腺纤维瘤病样化生性癌

纤维瘤病样化生性癌是一种形态上类似于纤维瘤病的低级别化生性癌。这些肿瘤往往呈局部侵袭性，局部复发率增加，但淋巴结或远处转移的可能性很低。形态特点为梭形细胞轻-中度增生，波浪状交错束状排列，边界不清，浸润邻近的乳腺小叶，梭形细胞形态温和、胞浆淡嗜酸性，核细长，边缘锐利。病变中总能找到局部或片状上皮样细胞分化的区域。间质显示不同程度的胶原化。由于与其他低级别梭形细胞病变形态学有重叠，诊断可能具有挑战性，特别是在CNB活检中。一组IHC标记物在诊断中是必需的，特别是在与纤维瘤病的鉴别中。肿瘤细胞对细胞角蛋白和p63的反应性，以及缺乏SMA表达和核β-catenin染色，是与纤维瘤病鉴别的关键特征。

图3 单相低级别梭形细胞病变

A.反应性梭形细胞结节显示梭形细胞增生，伴有轻度至中度核多形性，背景中注意到单核细胞、异物巨细胞和出血。

B.韧带样纤维瘤病。外观温和的成纤维细胞和肌成纤维细胞排列成低密度、长而宽广的束状，浸润在骨骼肌中（HE，×100）。

4、单相梭形细胞病变-高等级

4.1单相梭形细胞化生性癌

单相梭形细胞化生性癌是一种侵袭性化生性癌。肿瘤细胞呈梭形，但高度多形性，细胞可以从长的鱼骨样到短席纹状不同方式排列（图4，A）。通常缺乏癌的特征，包括细胞黏附性强，成巢，腺腔形成及鳞状细胞分化。尽管如此，局灶可见少量细胞成巢状排列，可根据组织病理学和/或IHC分析显示上皮分化的证据作出诊断（图4，B），如前所述（见双相梭形细胞化生性癌）。

4.2原发性乳腺肉瘤

原发性乳腺肉瘤起源于乳腺间叶组织，极为罕见，占所有原发性乳腺恶性肿瘤的1%以下，不超过所有乳腺肉瘤的5%。乳腺肉瘤通常预后不良，复发风险高，80%在诊断后的两年内复发。原发性乳腺肉瘤包括一组异源性病变，其中血管肉瘤是最常见的。血管肉瘤可以表现为乳腺原发性肿瘤（乳腺原发性血管肉瘤），也可以表现为与既往放疗有关的继发性病变（乳腺放疗后血管肉瘤，其表现为MYC基因的持续高水平扩增）。其他肉瘤包括平滑肌肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、多形性肉瘤、肌纤维母细胞肉瘤等。原发性乳腺肉瘤表现出与软组织肉瘤相同的形态学特征和IHC特征。需要提醒的是，在做出原发性乳腺肉瘤诊断前需排除更常见的发生于乳腺的叶状肿瘤及转移性肉瘤。

4.3转移瘤

乳腺转移瘤是指肿瘤来源于乳腺外其他部位的乳腺恶性肿瘤。它们很罕见，占乳腺恶性肿瘤的0.2%至1.3%。多数患者有恶性肿瘤病史，少见情况乳腺转移瘤也可能是乳腺外原发恶性肿瘤的首发症状。转移性梭形细胞鳞状细胞癌和梭形细胞黑色素瘤可表现为高级别梭形细胞病变，相关的临床病史是诊断的最重要线索，辅助特异性IHC检测可进一步支持。

图4 单相高级别梭形细胞病变

A.肿瘤细胞呈梭形，高度多形性。未见明显的癌成分。

B.免疫组化染色显示肿瘤细胞对AE1/3呈弥漫性阳性。（HE，×200；IHC，×200）

总结

乳腺梭形细胞病变诊断思路方法如下：

通过广泛取材确定是否存在上皮细胞成分，将乳腺的梭形细胞病变被简单地分为双相和单相，每一类又被进一步细分为低级别和高级别病变。

在双相低级别组中，纤维腺瘤和良性叶状肿瘤是最常见的病变。两者区别主要依赖于管内型生长方式及间质细胞的增生程度。这类病变中其他不常见的病变包括错构瘤、腺肌上皮肿瘤和PASH。对于双相高级别组，交界性/恶性叶状肿瘤和双相化生性癌是需要考虑的主要病变。是否存在叶状良性上皮腔隙或恶性上皮成分，有无MED12突变的分子基础，都是诊断的线索。

在单相低级别组中，必须考虑反应性梭形细胞结节、结节性筋膜炎、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病和纤维瘤病样化生性癌。前两种表现为反应性生长特征，而后三种则表现为浸润性生长模式。已知的创伤或手术史有助于诊断反应性梭形细胞结节，而USP基因重排可证实结节性筋膜炎。细胞角蛋白阴性并伴有弥漫性β-catenin核染色提示纤维瘤病，CTNNB1基因突变可以进一步支持这一结论。纤维瘤病样化生性癌表达细胞角蛋白和p63，但β-catenin阴性。肌纤维母细胞瘤显示其独特的形态和免疫特征，即desmin与CD34、ER、PR和AR的共同表达。在单相高级别组中，可能的病变是单相梭形细胞化生性癌、原发性乳腺肉瘤和转移瘤。了解临床病史和通过广泛的IHC应用来证明上皮细胞的分化是鉴别的关键。

最后总结乳腺梭形细胞病变诊断思路框架如图所示（图5）

图5 乳腺梭形细胞病变诊断思路图

参考：

Ni Y, Tse GM. Spindle Cell Lesions of the Breast: A Diagnostic Algorithm. Arch Pathol Lab Med. 2023 Jan 1;147(1):30-37. doi: 10.5858/arpa.2022-0048-RA. PMID: 35976671.

编译

黄艳 住院医师

厦门大学附属第一医院病理科

审校

付莉 副主任医师

厦门大学附属第一医院病理科

颜红柱 副主任医师

上海市第七人民医院病理科主任