迷你结肠和大脑“类器官”有助于了解癌症和其他疾病

2024年4月24日 迷你结肠和大脑“类器官”有助于了解癌症和其他疾病 由人类干细胞制成的微小3D结构有时能提供动物模型无法提供的见解。 作者:萨拉·里尔登

用人类干细胞制成的类脑器官的一部分（紫色）。图片来源:Steve Gschmeissner/科学图片库 研究人员称赞类器官——模拟人体器官各方面的3D细胞群——是测试药物甚至消除某些形式动物实验的潜在方法。现在，在4月24日发表在《自然》杂志上的两项研究中，生物学家开发了肠道和大脑类器官，这可能会增进对结肠癌的了解，并有助于开发一种罕见的神经系统疾病的治疗方法。 纽约市威尔康乃尔医学院的化学生物学家水冰·陈说:“在过去的十年里，人们花了很多时间开发和了解如何制造类器官。“但现在是时候更多地考虑如何使用”这些模型了。 加州斯坦福大学神经科学家、其中一项研究的合著者塞尔吉·pașca说，类器官——尤其是那些由人类干细胞制成的类器官——有时能揭示动物模型无法揭示的东西。Pașca's小组研究蒂莫西综合征:一种涉及自闭症、神经问题和心脏疾病的遗传疾病，仅影响世界上几十人。蒂莫西综合征是由一种名为CACNA1C的基因的单一突变引起的，该基因编码了一种钙离子进入包括神经元在内的细胞的通道。 Pașca说提摩西综合症没有好的动物模型，因为潜在的突变并不总是在啮齿动物中引起相同的症状。“我们很清楚我们需要找到一种体内测试的方法，”他说。 培养细胞 研究人员转向类脑器官来重现这种紊乱。他们从3名患有蒂莫西综合征突变的人身上提取干细胞，培养了约250天，用信号分子处理细胞，促使它们变成含有大脑皮层（大脑外层）各种类型神经元的类脑器官。为了给类器官创造一个更逼真的环境，研究小组随后将这些结构注入大鼠大脑，在那里细胞与啮齿动物自身的神经元形成连接。这建立了一个系统，研究人员可以在其中测试该疾病的潜在治疗方法。 人类神经元有四种不同形式的钙通道，但其中只有一种在蒂莫西综合征中有缺陷。研究人员认为，去除变异的通道将允许其他健康的通道接管。 为此，他们发现了称为寡核苷酸的核酸短片段，可以通过干扰基因转录物来阻止细胞产生突变形式的蛋白质。研究人员将这些寡核苷酸注射到大鼠大脑中约两周后，类器官和周围大鼠神经元中大多数有缺陷的钙通道被其他版本的蛋白质取代。类器官中的神经元也发生了形状变化——从类似于蒂莫西综合征患者的较小、不太复杂的形状变成健康神经元的典型较大、更复杂的形状。“老实说，我没想到会这么好，”Pașca说。 他补充说，他的团队希望最终在临床试验中对人进行测试，尽管他们首先需要通过在非人类灵长类动物中进行测试来证明这些寡核苷酸是安全的。研究人员认为这种治疗将在大约三个月内有效，因此人们需要经常接受注射。Pașca说，优势在于治疗的生物效应是可逆的，任何副作用都是短暂的。微型结肠 在另一篇论文中，瑞士洛桑联邦理工学院的生物工程学家马蒂亚斯·吕托夫和他的同事们利用小鼠干细胞模拟了身体另一端的组织:构成结肠和直肠的肠道组织。类器官倾向于生长在紧密的球中，因此研究人员在支架上培养细胞，以重建在真实肠道组织中看到的管状结构。 为了制作结肠癌模型，他们改造了细胞，使其含有附着在致癌基因上的光敏蛋白。这使得他们能够使用蓝色激光打开基因，引发类器官特定部位的肿瘤生长，然后观察肿瘤在几周内的变化。 一段视频的动画序列，展示了迷你结肠肿瘤的发生。 研究人员在使用小鼠干细胞创建的肠道组织模型中培养肿瘤。鸣谢:马蒂亚斯·p·吕托尔夫等人/自然 当研究人员将癌细胞注入小鼠体内时，肿瘤看起来与人类结肠直肠癌相似。当研究人员限制培养基中的热量时，类器官积累的肿瘤较少，这种情况也发生在患有结肠直肠癌的人身上。 Lütolf对整个类器官引发的肿瘤之间的差异感到震惊。他说，使用类器官来筛选大量的新药是很困难的，因为它们之间存在差异，而且生产它们需要很长时间。但他表示，类器官可能有助于研究药物或免疫疗法如何杀死肿瘤，以及人的环境和免疫系统等因素如何影响结肠直肠癌的发展和进展。 Lütolf和他的团队计划操纵肠道类器官以更好地反映人类系统，并希望它们最终可以在某些情况下取代动物模型。Lütolf说，未来的类器官模型可以包括生活在肠道中的细菌，或者可以暴露在不同水平的氧气中，模拟肠道各个解剖区域的可用氧气。 陈说，这两项研究“设计得非常好”。她补充说，类器官模型在显示蒂莫西综合征和结肠直肠癌等疾病的复杂性以及它们如何随着时间的推移而发展方面似乎特别有用。她说，现在研究人员已经找到了制造模拟不同器官的类器官的好方法，下一步将是学习如何为药物开发扩大生产，并使它们更加复杂，以便它们反映真实的人类生物学。doi:https://doi.org/10.1038/d41586-024-01199-x 阅读相关新闻和观点:“靶向RNA为蒂莫西综合征开辟了治疗途径”和“生物工程”微型结肠“揭示了癌症进展”。 参考 1.陈，x等.自然628，818–825(2024). 文章 谷歌学术2.Lorenzo-Martín，L. F .等人的《https://doi.org/10.1038/s41586-024-07330-2自然》（2024年）。 文章 谷歌学术