给临床多一种选择：吸入一氧化氮在COVID19治疗中的应用

作为获得过诺贝尔奖的明星分子，一氧化氮在新冠治疗中有越来越多的应用。COVID-19是由SARS-COV-2病毒引起的感染性疾病，缺乏特异的有效治疗措施。研究表明^[1]，SARS‑CoV‑2进入宿主细胞后调节内源性一氧化氮（NO）水平和生物利用度（图1），因此，建议吸入NO作为治疗COVID‑19的有效策略之一（图2）。

图1. COVID-19影响内源性NO水平和生物利用度的四种途径（来源：参考文献[1]）

图2. COVID-19潜在的治疗手段：NO影响SARS-CoV2 S蛋白与宿主细胞ACE2受体结合（来源：参考文献[1]）

图3. 吸入NO在缓解COVID-19感染中的作用机制（来源：参考文献[1]）

吸入NO^[1-4]：1. 具内皮细胞修复作用；2. 促进纤毛运动和粘液分泌，阻止病毒进入肺部；3. 影响SARS-CoV2 S蛋白与宿主细胞ACE2受体结合，干扰病毒进入宿主细胞；4. 作用于半胱氨酸蛋白酶活性位点，直接抑制病毒RNA复制；5. 抗血栓形成；6. 扩张血管，降低肺动脉压力。

目前国外应用NO预防或治疗COVID-19的临床研究数量较多（表1），研究人群和目的覆盖了从健康人群的预防、轻型和普通型患者的治疗与预防进展、重型患者救治的完整疾病发生发展谱^[5]，体现出各国临床研究者对NO作用机制的认可和对NO治疗和预防COVID-19的临床获益的正向预期。

表1. NO预防和治疗COVID-19的临床治疗方案（来源：参考文献[5]）

吸入NO治疗轻中度COVID-19患者，可有效改善氧合和呼吸系统症状。哈佛医学院、麻省总医院等研究者组成的NO研究小组在2020年给22名自主呼吸的COVID-19住院病人吸入NO治疗160 ppm每次30分钟，每天2次，共进行了217次治疗，结果显示吸入NO可迅速改善呼吸频率和氧合（P＜0.05）（图4），未发生不良事件，且所有患者均未再次入院，也没有COVID-19的长期后遗症^[6]。

图4. 吸入NO改善轻中度COVID-19患者的氧合和呼吸频率（来源：参考文献[6]）

吸入NO治疗COVID-19重症患者，可有效改善氧合，减轻新冠肺炎ARDS的严重程度。12位在ICU中接受机械通气和俯卧位治疗的COVID-19合并ARDS患者吸入NO，治疗时间中位16h（2-36h），吸入NO可提高COVID-19重症患者氧合指数（P/F）（P≤0.01），降低通气比率（VR）（P≤0.01），减少死腔通气（Vd/Vt）（P=0.001）；P/F改善的中位值为31.6%（图5）^[7]。2021年12月发表的意大利San Martino Policlinico医院开展的一项前瞻性观察性研究中[8]，作为22名COVID-19合并ARDS患者的抢救性治疗，吸入NO改善了治疗后的P/F（P=0.015）和脑氧合（rSO2） (P=0.007) （图6）。

图5. 吸入NO改善重度COVID-19患者的氧合和通气（来源：参考文献[7]）

图6. 吸入NO用于COVID-19合并ARDS患者的抢救治疗显著改善患者氧合（来源：参考文献[8]）

2020年3月，美国FDA在COVID-19初期即授予吸入NO紧急使用（Expanded Access Emergency Use、Emergency Access），用于治疗COVID-19患者。目前，加拿大公司的NO鼻喷雾产品也已在欧盟注册为1类医疗器械，Ⅱ期、Ⅲ期RCT数据表明，NO可以使SARS-CoV-2病毒载量在24小时内降低95%，在72小时内降低99%以上，并且显著缩短阳性患者的转阴时间（P=0.044），治疗7d转阴率显著提高（82.8% vs 对照组66.7%，P=0.046）^[9-10]。

作为国内原创一氧化氮分子技术平台，诺令生物INOwill一氧化氮治疗仪已于2022年4月通过了国家药品监督管理局的评审及审批，获国家药监局三类医疗器械注册证。设备通过电化学催化法可即时生成高纯度的一氧化氮气体，随呼吸机同步输送至患者。设备体积小巧(15kg)，解决了传统钢瓶供气设备体积庞大、移动不便的缺点。

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[1] Rajalakshmi Rajendran, et al. Critical role of nitric oxide in impeding COVID‑19 transmission and prevention: a promising possibility. Environ Sci Pollut Res Int 2022; 29(26):38657-38672.

[2] S. Akerstrom, et al. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology 2009; 395:1–9.

[3] G.B. Stefano, et al. Potential immunoregulatory andantiviral/SARS-CoV-2 activities of nitric oxide. Med Sci Mon 2020;26: e925679.

[4] A. Andreou, et al. COVID-19: the potential role of copper and N-acetylcysteine (NAC) in a combination of candidate antiviral treatments against SARS-CoV-2. In Vivo 2020; 34:1567–1588.

[5] Wanyi Fang, et al. The role of NO in COVID-19 and potential therapeutic strategies. Free Radical Biology and Medicine 2021;