胰腺癌2010年-2015年国际治疗进展

1、胰腺癌外科治疗进展

胰腺癌外科手术经过数十年的发展，已相当成熟，其手术指征和手术操作近年来并无颠覆性的变革。近来的进展主要集中在提高手术的安全性，改善远期预后等的术式改进方面。北京大学肿瘤医院肝胆胰外科李成鹏

（1）胰十二指肠切除术的进展

胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy, PD）是胰头癌外科治疗的常规术式。近年来在手术入路方面出现了较多的改进，例如肠系膜上动脉入路[1]、钩突入路[2]、后方入路[3]等术式。几种入路虽有区别, 但共同强调了肠系膜上动脉（SMA）探查、胰腺系膜的完整、整块切除。这几种入路主要的优点在于更加早期和可靠的判断肿瘤是否侵犯SMA、门静脉-肠系膜上静脉（PV-SMV），判断肿瘤的可切除性及是否需要联合PV-SMV的切除。此外，上述入路更符合无瘤原则，避免经典的PD术式中切除钩突过程中对肿瘤的挤压，同时有利于SMA右侧神经、淋巴组织的廓清，提高肿瘤根治性切除的比率。

（2）胰体尾切除术的进展

胰体尾切除术（Distal pancreatectomy,DP）是胰体尾癌外科治疗的常规术式。近年来手术方式方面出现了一些改进，最有代表性的是根治性顺行胰腺体尾部癌整体切除术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy, RAMPS)。RAMPS术中首先切断胰腺颈部，根部结扎切断脾动静脉，术中清除腹腔干(N9)和肠系膜上动脉左侧淋巴结(N14)，然后沿左肾静脉表面向左完整切除包含胰腺体尾部、脾脏和左侧肾前筋膜在内的整块组织。该术式优点在于，其可以清扫更多的淋巴结和降低切缘阳性的概率，最终降低肿瘤的局部复发率，提高患者的远期生存[4-8]。

2、胰腺癌的内科治疗进展

目前，吉西他滨在胰腺癌化疗中“金标准”的地位一直难以撼动，无论是NCCN指南，还是ESMO指南，均将吉西他滨推荐为一线化疗药物。目前开展的大多数临床研究中，吉西他滨也是作为对照药物。近些年来，以吉西他滨为基础的多种药物联合化疗治疗晚期胰腺癌，包括联合氟尿嘧啶、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康、多西紫杉醇、多西他赛及培美曲塞等药物，均未能明显改善患者的总生存期，部分新型药物的应用对胰腺癌内科治疗效果产生了一定的改善，如下所述。

（1）白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案化疗提高了晚期胰腺癌治疗效果

白蛋白结合型紫杉醇是新一代的靶向紫杉醇制剂，主要是利用纳米技术使紫杉醇与人血白蛋白结合成平均直径130nm的胶状悬浮颗粒[9]。剂型的改进提高了紫杉醇的水溶性并改变了原有的药代动力学，溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早，更快分布到组织。此外，研究发现该药物可以显著减少肿瘤间质中的纤维成分，增加肿瘤间质内皮细胞成分，从而提高药物在肿瘤细胞内的浓度[10]。这些均可能是白蛋白结合型紫杉醇效果优于传统紫杉醇的原因。

白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案的I/II期临床方案中，44例晚期患者采取125mg/m2白蛋白结合型紫杉醇，联合1000mg/m2吉西他滨，4周为1周期，中位总生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）分别达到12.2个月和7.9个月[10]。和单药吉西他滨相比较，联合化疗组的mOS具有明显的生存优势（8.7个月 vs. 6.6个月），此外，联合化疗组的3年生存率为4%，而单药吉西他滨组则为0[11]。2013年美国NCCN指南已将白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨作为转移性胰腺癌治疗的一类证据进行推荐，2015 年NCCN 指南将此方案推荐为可能切除的胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）患者的新辅助治疗方案。

（2）替吉奥单药口服方案不劣于吉西他滨单药化疗

替吉奥（S-1）为一种复方制剂的口服抗癌药物，近年来在晚期胰腺癌的化疗中也进行了一定探索。在日本和中国台湾开展的GEST研究探索了S-1在晚期胰腺癌一线治疗中的疗效，结果证实单药S-1并不劣效于单药吉西他滨（mOS：9.1个月 vs. 8.8个月），且具有良好的耐受性[12]。由于目前该药物的研究仅在亚洲人群中开展，其有效性需要在其他人群中进一步研究。

（3）FOLFIRINOX方案在转移性胰腺癌化疗中的突破性进展

在以氟尿嘧啶为基础的联合化疗中，氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案为最大的创新。在PRODIGE试验中，和吉西他滨相比，接受FOLFIRINOX化疗的转移性胰腺癌患者的无进展生存和总生存均有获益（mPFS：6.4个月 vs. 3.3个月；mOS：11.1个月 vs. 6.8个月）[13]。但相比单药吉西他滨，FOLFIRINOX方案毒副反应发生率明显升高，特别是中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻等。治疗过程中，37.7%的患者因为不能耐受FOLFIRINOX方案的毒副反应而终止治疗，58.3%的患者需要调整剂量[14]，所以此方案只限于体力状况较好的患者。2015 年NCCN 指南将FOLFIRINOX为推荐为BRPC患者新辅助治疗的方案。

（4）分子靶向药物

分子靶向药物是近年来研究的热点，分子靶向药物具有选择性高、不易耐药、广谱有效、安全性佳的特点。近年来研究表明，基于抗VEGF、EGFR类靶向药物与吉西他滨联合应用，对于晚期胰腺癌的生存改善效果甚微。早期研究中，仅厄洛替尼能使患者的生存期得到一定延长，2013年NCCN指南推荐使用厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌，但事实上，联用厄洛替尼的获益非常有限，仅0.3个月（mOS: 6.2个月 vs. 5.9个月）[15]。近来，人源化单克隆抗体尼妥珠单抗受到关注，多中心的II期临床研究结果显示，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌，较单药吉西他滨显著延长（mOS: 8.7个月 vs. 6.0个月）[16]，其大规模临床研究值得开展。

新型的靶向药物治疗也在不断尝试中，2012年ESMO（欧洲肿瘤年会）报道了一种针对缺氧肿瘤细胞的靶向新药TH-302在胰腺癌中的应用。2015年该研究的最终报告发表，研究针对214例初治局部晚期胰腺癌患者，随机入组吉西他滨单药或联合针对缺氧肿瘤细胞的靶向新药TH-302（340 mg/m2和240 mg/m2）治疗，虽然没有获得OS期的显著差异，但联合大/小剂量TH-302组的中位OS期分别为8.7个月、9.2个月，优于单药组的6.9个月。这项研究提示对于胰腺癌的靶向治疗研究，仍有较大的空间[17]。

3、胰腺癌的放疗进展

因为胰腺癌的解剖特点，毗邻脏器对放疗耐受性低，且胰腺癌对放疗敏感性差，因此单纯放疗效果往往不佳。近年来放疗技术突飞猛进，出现了三维适形放疗、调强适形放疗等技术，明显提高了放疗精确度，减轻了周围正常组织放射损伤[18]。有部分研究提示，放疗能提高中晚期不可切除胰腺癌患者的局控率[19]。根据胰腺癌的特点，单一的放疗难以有重大突破，大多数研究都目前着眼于联合放化疗。

（1）不可切除胰腺癌的放化疗

目前的临床研究提示，对于局部晚期胰腺癌患者经系统治疗后给予适当的放化疗能提高生存。日本学者的研究中，针对初始不可切除的胰腺癌，予以单药S-1口服化疗4周后，给予GTV 50Gy/40f的局部放疗，同步口服S-1，放疗结束后口服单药S-1维持，其mPFS达6.7个月，mOS达14.3个月[20]。亦有研究中针对不可切除的胰腺癌采用同步放化疗后，给予吉西他滨联合S-1方案化疗维持，mPFS可达9.3个月，mOS达15.2个月[21]。

（2）胰腺癌的新辅助放化疗

大宗病例的系统回顾和Meta 分析显示: 对可手术切除病例，术前新辅助治疗与术后辅助治疗相比，无论手术切除率或术后中位生存期等方面差异均无统计学意义；但对术前评估不可切除的病例，1/3的患者在新辅助放化疗后可根治性切除，并获得了与术前评估为可切除病例相当的术后生存期[22]。

（3）胰腺癌的术中放疗

胰腺癌切除术后可能存在肿瘤切缘不净或肿瘤局部残存，此时可在直视条件下避开正常组织，对瘤床和周边组织进行一次大剂量的放疗。对于已手术切除的胰腺癌可起到预防复发作用。有的研究认为对于可切除的肿瘤，术中放疗优于术前放疗，但亦有文献指出术前放疗的患者可能生存更获益，但这些研究均可能存在选择偏移的问题，所以需要大样本的随机对照研究的支持[23]。故2012年的ESMO指南中，将可切除胰腺癌的术中放疗定义为研究性治疗，并未推荐常规使用。

手术中探查不可切除的胰腺癌，局部给予大剂量的放疗，同样有一定意义，而且副损伤较轻。2013年麻省总医院报道了194例不可切除的胰腺癌接受术中放疗，其1年、2年、3年生存率分别达到49%、16%及6%，另有6例病人（3%）存活超过五年[24]。

（4）胰腺癌的术后放疗

胰腺癌术后放疗同时也对生存有一定改善，有研究显示接受术后辅助放疗与未接受术后辅助放疗相比，中位生存期分别为21.1个月和15.5个月，2年生存率分别为44．7%和34．6%，5年生存率分别为22.3% 和16.1%，与未接受放疗相比，术后放疗可显著降低死亡风险[25]。

目前多数研究提示术后放化疗联合方案提高了总生存率，而含吉西他滨的放化疗联合方案提高了无瘤生存期，进而推荐含吉西他滨的化疗与放疗联合可作为手术切除胰腺癌患者的辅助治疗模式。

综上所述，随着技术的进步，胰腺癌手术、放化疗均有较大的进展，但如何提高无病生存率仍是医学界需要面临的重要课题。

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