2018 ASCO大会上，来自德州大学MD Anderson癌症中心的Stacy Moulder教授进行了题为“Novel Drugable Pathways in Triple-Negative Breast Cancer”的精彩演讲，精辟阐述了近年来TNBC治疗靶点研究中的亮点，值得品读。
1. PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌中的研究进展
BRCA1/2和PARP家族均在DNA损伤修复中起重要作用，但二者机制迥异。BRCA1/2主要涉及同源重组中的DNA双链断裂修复，而PARP1是DNA单链断裂修复的关键酶。BRCA1/2突变时同源重组功能异常，此时依靠PARP1来修复DNA损伤，所以PARP1抑制剂可以阻止BRCA1/2突变的肿瘤细胞自身修复。在BRCA突变相关的癌症中，约50%为TNBC，且在没有BRCA1/2突变的TNBC中，仍可能存在同源重组功能缺陷。
1.1 OlympiAD研究是一项比较Olaparib（奥拉帕尼）与标准化疗治疗HER-2阴性、BRCA胚系突变、转移性TNBC的III期临床试验。该研究主要终点为PFS。经过28个月随访，Olaparib组的中位PFS比化疗组长约3个月，但OS无统计学差异，两组毒性反应相似，但化疗组（卡培他滨，艾日布林, 长春瑞滨）并没有DNA损伤类药物。
1.2 EMBRACA研究。Talazoparib(BMN673)是一种双重机制的PARP抑制剂，可有效抑制PARP酶并有效捕获DNA上的PARP，从而导致肿瘤细胞死亡。EMBRACA研究是一项比较talazoparib与标准化疗治疗BRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的3期临床试验，结果表明talazoparib较标准化疗组相可显著延长PFS，OS没有明显统计学差异，两组的安全性相似。
1.3新辅助Talazoparib研究，共入组20例肿瘤≥ 1 cm ，BRCA突变（BRCA1突变16例 ，BRCA2突变4例）的患者，15例为TNBC（ER或PR<10%），5例为HR阳性、HER-2阴性患者。所有患者talazoparib单药口服6个月后再接受根治性手术。研究终点为残余肿瘤负荷[residual cancer burden (RCB)]，最终共19例患者完成了治疗并接受了手术，其中10例患者达到RCB0 。毒性方面只有1例患者出现4级的血小板减少，其它副作用可耐受。
1.4 TNT研究是一项III期临床研究，共入组了376例局部晚期或转移性乳腺癌（97%为TNBC）患者，1:1随机分为卡铂组和多西他赛组，主要研究终点为不超过6周期化疗后的ORR，次要终点为毒性、PFS、至进展时间及OS。结果表明卡铂组和多西他赛组患者的ORR、中位PFS及OS均无差异，亚组分析表明携带BRCA1/2胚系突变组对单药卡铂的治疗反应率更高；而BRCA1/2体系突变组中，单药卡铂有优于单药多西他赛的趋势，但由于样本量较小，没有显示出统计学差异。
2. 乳腺癌的免疫治疗
免疫治疗既往研究表明TNBC新辅助化疗的PCR率与T细胞浸润有关，在部分肿瘤中可能存在免疫调控反应；另一项研究表明TNBC患者肿瘤细胞PD-L1表达增高，免疫治疗对这部分TNBC或更有效。PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验显示了截然不同的ORR（5-23%），但总体来看早期TNBC对PD-1及PD-L1抑制剂有着更好的治疗反应；也有研究指出PD-1表达与治疗反应仅有微弱的相关。目前尚没有明确的生物标志物能够鉴别出究竟哪一部分患者可以从免疫治疗中获益，现有治疗联合免疫治疗似乎更为有效。
2.1 KEYNOTE 012研究是一项多中心、非随机的Ib期临床试验，旨在评价单药PD-1抑制剂pembrolizumab治疗PD-L1阳性复发或转移性TNBC的疗效以及安全性。本研究共纳入32例既往接受过多线化疗的转移性TNBC患者，，最终评估27例。ORR为18.5%（(95% CI, 6.3 - 38.1 )。中位至起效时间17.9周 (7.3 - 32.4 周), 中位反应持续时间尚未达到研究终点 (15.0 - ≥47.3周)。观察到的副作用和其他研究中类似（主要为关节痛、疲劳、肌痛以及恶心）。本研究还显示出了一个有趣的现象：只要病人对治疗有反应，就能够带来治疗后的持续获益。而传统的化疗给这类期别较晚、既往经过多线治疗的患者通常只能带来很短时间的临床获益。
2.2 Atezolizumab（PD-L1单克隆抗体） Nab-paclitaxel（白蛋白结合型紫杉醇）这个小样本（n=24）的Ib期临床试验的显示，，在接受过超过3线治疗的晚期患者中，Atezolizumab与Nab-paclitaxel联用仍然有着相当高的缓解率，但另一项Nab-paclitaxel单药治疗的研究（TBCRC19）显示了类似的缓解率，且Atezolizumab试验样本量较小，是否存在偏倚？目前免疫治疗联合化疗的临床获益尚不明确，在得到确切的循证医学证据之前，临床医生仍应慎重使用化疗联合免疫治疗。
2.3 TONIC试验为一个非比较性的II期随机试验，该研究先对患者进行低剂量的放化疗“诱导”，以期增强PD-1单克隆抗体nivolumab的抗肿瘤活性。研究第一阶段共纳入70例转移性TNBC患者，既往接受不超过3线的化疗，随机分别进入3个化疗“诱导”组（环磷酰胺，顺铂，多柔比星）、放疗“诱导”组或对照组，之后nivolumab治疗1年，研究终点为ORR、CBR、安全性、PFS以及OS。最终评估66例患者，总体ORR为20%。亚组分析显示，多柔比星“诱导”组的ORR高达35%，顺铂组也有23%。生存方面达到CR或PR的患者1年OS为85%，PD的患者为21%。研究者认为“诱导”处理促使肿瘤环境产生炎性转变，还可使一些基因表达上调，增加肿瘤组织中杀伤性T细胞克隆数量，从而对抗PD-1治疗反应更好。多柔比星、顺铂“诱导”组已进展到研究的第二阶段。
3. 靶向PI3Kinase/Akt/mTOR通路治疗
化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer）作为TNBC的间充质亚型(mesenchymal subtype)约占所有TNBC的30%，其侵袭性更强且PI3K通路异常激活发生率更高（15-20%）。
3.1 DAT/DAE研究是一项小样本的I期临床试验，比较了PI3K通路异常与无异常的进展期化生性TNBC对脂质体多柔比星，贝伐珠单抗联合西罗莫司（DAT）或依维莫司（DAE）治疗的反应。化生性TNBC通常对化疗耐药，而联合治疗总体ORR达到了20%。两组的CBR没有差异；而PI3K通路异常组的ORR优于无异常组。
3.2 LOTUS试验是一项多中心随机双盲对照的II期，研究了Akt抑制剂Ipatasertib联合紫杉醇对比紫杉醇单药对转移性TNBC的治疗效果。Ipatasertib 紫杉醇组的中位PFS优于安慰剂 紫杉醇组，但只提高了1个月左右，临床意义有限。亚组分析显示，PIK3CA/AKT1/PTEN异常亚组中，Ipatasertib 紫杉醇组的中位PFS提高了4个月。同在本届ASCO上汇报了LOTUS试验最新中位OS结果，尽管未获得统计学差异，Ipatasertib与紫杉醇联合在PIK3CA/AKT1/PTEN异常亚组中显示出了较好的获益趋势。
3.3 PAKT试验随机双盲对照的临床研究，对比了紫杉醇 /-Akt抑制剂Capivasertib (AZD5363)一线治疗转移性TNBC的有效性。该研究按1：1将患者随机分入紫杉醇 Capivasertib (n = 70) 组或紫杉醇 安慰剂 (n = 70)组，主要终点为PFS。中位随访时间18.2个月，ITT分析显示，两组间的中位PFS未出现差异，但中位OS出现了统计学差异。与LOTUS试验相似，PAKT试验中PIK3CA/AKT1/PTEN异常亚组显示了更好的中位PFS获益，中位OS数据尚未获益。安全性尚可。
4. 雄激素受体阳性（AR ）TNBC靶向治疗
AR TNBC亚型(LAR亚型)与活性的激素调控转录程序相关，占TNBC约10-15%。研究表明雄激素可促进MDA-MB-453细胞株的生长；而肾上腺激素可抑制AR 、ER-的细胞株的生长，这些基础研究显示了AR作为TNBC治疗靶点的潜力。Enzalutamide研究是一项针对局部进展或转移性AR TNBC患者的II期临床研究，该研究让LAR亚型患者接受单药AR抑制剂恩杂鲁胺口服直至疾病进展。ITT组中位PFS为 2.9个月，可评估组患者为3.3 个月；中位OS，ITT组为12.7 个月，可评估组17.6个月。Enzalutamide研究基本确立了AR抑制剂恩杂鲁胺在AR阳性TNBC治疗中的作用，但作为非随机对照研究，病人总体的反应率不高，其研究结果有待进一步证实。
5. 抗体药物偶联物TNBC靶向治疗
Sacituzumab是一种抗Trop-2抗体，偶联的化疗药物为SN-38。Sacituzumab Govitecan试验共入组69例既往接受多线治疗的TNBC患者，约30%的病人对联合治疗有反应。因为SN-38与抗体Sacituzumab的结合力较弱，不像TDM-1那样在进入肿瘤细胞后才释放其携带的化疗药物，而是会向循环中释放一部分SN-38，因此相比其他ADCs，其具有更高的毒性，主要为SN-38引起的中性粒细胞减少，消化道毒性，及其引起的发热性中性粒细胞减少。
目前已上市的奥拉帕尼可以作为TNBC治疗的一个选择，但目前尚不清楚其是否比传统的DNA损伤性化疗药物更具优势，而其在接受铂类化疗后12个月内发生转移的患者中的有效性也不明确。其他的新型治疗策略，诸如免疫治疗，抗AR治疗，PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂，ADCs等均比较有潜力，但需要进一步的研究证实。治疗获益与毒副作用之前的平衡，也需要做深入的考量。目前我们对TNBC生物学行为及其异质性的认知仍有待深入，随着全球研究者对TNBC发生发展分子机制的研究及基因组学技术的发展，针对不同靶点开发相应的靶向治疗药物为TNBC的治疗带来希望。与此同时，针对特定的小规模TNBC患者人群的临床试验设计依然不可或缺。
金锋教授
主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌分会(CSCO-BC)常委
北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
李泊
中国医科大学附属第一医院乳腺外科，主治医师
2015/8-今，美国西北大学Feinberg医学院、西北纪念医院外科，访问学者
2003/9-2010/7，中国医科大学，临床医学（7年制）
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