Clin Transl Med苏州大学沈振亚/陈维倩团队发现葡萄糖胺通过调控巨噬细胞蛋白质O-GlcNAc修饰改善心梗炎性微环境

原创 丁靓 论道心血管 2022-07-19 07:30 发表于山东

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梗死后心脏修复是一个复杂而精细的过程，而心梗炎性微环境对此至关重要。其中，单核/巨噬细胞(Mo/Mps)是心梗炎性微环境的关键细胞，其趋化或活化与心梗免疫应答和心功能恢复密切相关。

多种慢性病的发生伴随蛋白质O-GlcNAc修饰异常增加，但在某些急性病中，蛋白O-GlcNAc水平增加具有一定保护作用。葡萄糖胺(glucosamine, GlcN)的经典作用在于提高关节腔润滑度并缓解关节炎，另一方面它也能通过激活己糖胺生物合成途径诱导蛋白质O-GlcNAc修饰。目前对于急性心肌梗死，膳食添加剂葡萄糖胺是否具有保护作用尚未可知。

2022年3月28日，来自苏州大学心血管病研究所的沈振亚教授和陈维倩副教授团队在Clin Transl Med上在线发表了题为“Glucosamine facilitates cardiac ischemic recovery via recruiting Ly6C^low monocytes in a STAT1 and O-GlcNAcylation dependent fashion”的研究论文。该研究独辟蹊径，开创性地发现葡萄糖胺可有效改善心梗后心功能，并揭示其细胞和分子生物学机制。考虑到葡萄糖胺已经广泛应用二十余年，安全性得到普遍认可，该研究将为全面认识其营养价值、开发其心梗防治新用途指明方向。

首先，研究者发现葡萄糖胺显著缓解小鼠心梗后心衰，主要表现在：无论是心梗前1天给药的预防组(GlcN/E)，抑或是心梗后3天才给药的治疗组(GlcN/L)，葡萄糖胺均能有效缓解小鼠心梗后心衰，并缩小心梗面积。

心梗组织RNA-seq表明葡萄糖胺给药后有128个基因表达上调，466个基因表达下调；KEGG显示炎性相关通路基因表达变化最大。有意思的是，葡萄糖胺给药显著增加心梗区修复型(Ly6G^-CD11b⁺Ly6C^low)，而非促炎型(Ly6G^-CD11b⁺Ly6C^high) Mo/Mps比例。

巨噬细胞兼具异质性和可塑性，可由脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)诱导为促炎型，参与宿主防御；或由IL-4 诱导为修复型，参与抑炎反应和组织修复。出乎意料地，葡萄糖胺对巨噬细胞促炎型活化和修复型活化均不起作用。

修复型Mo/Mps通过CX3CL1的趋化与募集参与心梗后修复。与预期相符，葡萄糖胺显著增加修复型Mo/Mps对CX3CL1的体外趋化性，并且GlcN/E组小鼠外周血中修复型Mos更多。因此，葡萄糖胺通过向心脏招募更多的修复型Mos发挥其保护作用。

巨噬细胞对CX3CL1的趋化性通常依赖于膜受体CX3CR1，即损伤区域CX3CL1释放增多或者Mo/Mps表面CX3CR1表达增加都可促使修复型Mo/Mps浸润增多。与预期相符，葡萄糖胺处理后巨噬细胞CX3CR1，而非CCR2的蛋白表达显著增加，并且，葡萄糖胺对修复型Mo/Mps趋化性的促进作用和对心梗损伤的逆转作用均可以被CX3CR1中和抗体(CX3CR1-Ab)完全抵消，显示了CX3CR1在以上生物学过程中的核心地位。

已有研究表明，很多STAT家族蛋白均可被O-GlcNAcylation修饰和调控，并且CX3CR1是STAT1的直接下游，其mRNA水平受STAT1转录活性调控。有意思的是，我们观察到巨噬细胞STAT1蛋白也存在O-GlcNAc修饰，并且该修饰经葡萄糖胺刺激后大量增加。与此相对应，STAT1蛋白总量、核质分布和下游Cx3cr1转录也随之升高，并且OSMI-1能消除以上促进作用，提示STAT1蛋白的O-GlcNAc修饰可能与其蛋白稳定和转录活性相关。最后，沉默STAT1彻底消除了葡萄糖胺介导的对修复型Mo/Mps趋化性的促进作用。以上结果共同表明，葡萄糖胺通过调控STAT1蛋白O-GlcNAc修饰促进Cx3cr1转录。

综上所述，葡萄糖胺不仅是缓解关节炎的传统膳食补充剂，还可增加蛋白O-GlcNAc修饰。无论是心梗前给药的预防组，抑或是心梗后才给药的治疗组，葡萄糖胺均可有效改善心功能，并且此过程伴随修复型Mo/Mps在心梗区浸润增加。机制探讨显示巨噬细胞STAT1蛋白不仅存在O-GlcNAc修饰，并且该修饰与其蛋白总量和下游Cx3cr1转录均受葡萄糖胺正调控，由此：经典膳食添加剂葡萄糖胺有望以防治结合的形式逆转心梗损伤。

苏州大学心血管病研究所硕士生周文静、汤青松和中山大学医学院蒋璇副教授为论文共同第一作者，苏州大学附属第一医院心脏大血管外科沈振亚教授和苏州大学心血管病研究所陈维倩副教授为论文共同通讯作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.762