鼻腔肿物揭秘

COREONEPATH

临

床

病

史

患者57岁男性，鼻塞、流涕2年

电子喉镜：右侧鼻腔新生物，咽喉炎

手术所见：右侧鼻腔新生物堵塞，表面欠光滑，可见分泌物。

行右侧鼻腔肿物切除

HE切片

低倍镜：全是蓝染的细胞，有一些散在的残留腺体（右边的腺腔），几乎看不出正常鼻腔黏膜的样子了。

黏膜溃疡，最左边还残留一些上皮，上皮下方的肿瘤区域：粉色条索状的组织是血管（肿瘤围绕血管生长，可能看不清哈），蓝色是密集的肿瘤性淋巴细胞。

肿瘤细胞大小不一，主要是小~中等大小的细胞，偶见大的肿瘤细胞，此外还有很多凋亡小体，显得“很脏”。

根据HE，大家的诊断倾向

免疫组化结果

CD20和PAX5（未展示）都是阴性。

CD4是阳性的？[・_・?]

我们的最终诊断

结外NK/T细胞淋巴瘤

Extranodal NK/T-cell lymphoma, ENKTL

简单的讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）

除了经典发病部位——鼻腔，其他区域也能出现ENKTL，如鼻咽、鼻旁窦、口咽、眼眶、皮肤、胃肠道、睾丸和软组织等。所以第5版WHO去掉了原名“结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”中的限定词：“鼻型”。
多见于亚裔、墨西哥和南美洲（约占6%NHL，西方人群仅占1.5%）。
患者主要是成年人，平均年龄53岁，男性多见。
多数是NK细胞表型，少部分为细胞毒性T细胞表型。
累及鼻外区域的ENKTL预后比鼻腔病变差（5年生存率：34%∶54%）。
局限于鼻部的ENKTL使用放疗，非鼻部或播散性疾病采用系统性化疗。

组织学形态：

多有明显的溃疡和坏死；
血管中心性/侵犯血管生长（angiocentric & angioinvasive growth）；
伴凋亡小体，可混合各种炎细胞；
肿瘤体积不定：小→大，或大、小细胞混杂。

ENKTL的的血管改变：

A：肿瘤细胞爬满了血管壁，符合“血管中心性生长”，血管壁的肿瘤细胞密度比周围组织更高。Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2016

B：血管内膜充满了肿瘤细胞，也符合“血管中心性生”。Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2016

C：血管壁有纤维素样物质沉积。Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2016

一例累及小肠的ENKTL：

肾移植后淋巴增生性疾病患者，表现为累及小肠的ENKTL。A：低倍镜显示小肠的溃疡性病变；B：溃疡黏膜内充满密集淋巴细胞，血管明显，伴出血；C：高倍镜显示肿瘤性淋巴细胞的形态比较一致。

其他染色：

D: Giemsa染色中，核的形态更清晰，中等大小，圆形，染色质稍开放，有小的核仁。

E: CD3 ; F: TCRbF1 ; G: CD8 ; H: CD56局灶弱阳性; I: granzyme B ; J: EBER阳性。Virchows Arch (2022). https://doi.org/10.1007/s00428-022-03434-0

免疫组化：

NK细胞表型：CD2 , 胞质CD3 而表面CD3-, CD5-, CD4-, CD8-, CD56 , CD16-, CD57-，TCR基因无重排；
正常NK细胞的CD7 ，但ENKTL中CD7的表达不定（±）；
细胞毒标记物阳性：粒酶B（Granzyme B）, 穿孔素（perforin）和TIA1（T-cell-restricted intracellular antigen-1）→可能介导了组织损伤和细胞死亡
罕见情况下，ENKTL的CD56阴性而CD8阳性→如果这些细胞为小-中等体积，坏死可以作为区别肿瘤和反应性淋巴细胞的一条诊断线索；
CD56-, 但CD3浆 , 细胞毒分子 , EBV 时，仍能诊断ENKTL；若CD56-, 而CD3浆 , 细胞毒分子和EBV都是阴性时，应诊断外周T细胞淋巴瘤，NOS。
一些病例表达CD8, CD5, CD30(20-40%，特别是富于大细胞的病例，但染色局限且不强), S100, p53；
EBER阳性（ENKTL的EBV处于2型潜伏状态，因此LMP1 ）；
10-40%的ENKTL为细胞毒性T细胞表型：CD5 , CD8 , TCR重排。

表正常NK细胞 & 结外NK/T细胞淋巴瘤的免疫表型

看来，也有一些ENKTL的CD4是阳性的。

Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2016, p587

基因改变：

NK细胞表型的TCR无重排（胚系TCR），而细胞毒性T细胞表型有TCR重排；
常有6q染色体异常;
基因突变常累及：
①JAK/STAT通路（STAT3, STAT5B, JAK3）；
②表观遗传调节因子（BCOR, KMT2D, ARID1A, EP300）；
③肿瘤抑制基因（TP53, MGA），和
④RNA解旋酶DDX3X。

重要的参考文献：

Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2016
Atlas of Differential Diagnosis in Neoplastic Hematopathology, 4th Edition. New York: CRC Press LLC; 2022.
Virchows Arch (2022). https://doi.org/10.1007/s00428-022-03434-0
Virchows Arch (2022). https://doi.org/10.1007/s00428-022-03414-4

关于EB病毒的一些扩展

Human pathology. 2018;79:18-41

原发EBV感染发生在口咽或鼻咽黏膜——在此处，病毒进行第一次裂解复制（→咽峡炎）。随后，EBV进入黏膜下淋巴组织，感染naïve B细胞，建立潜伏感染。
被感染的naïve B细胞中，EBV呈III型潜伏模式；
III型潜伏的EBV能表达所有核抗原（EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, EBNA-LP）、膜蛋白（3种：LMP1, LMP2A, LMP2B）、2个短片段RNA（EBER1, EBER2）和BARTs（负责EBV基因组的维持和逃避免疫监视），具有很强的免疫原性，容易被宿主的细胞毒性T细胞识别并清除（→外周血中大量异常淋巴细胞就是这些细胞毒性T细胞，既杀伤被感染的B细胞，同时也破坏组织器官）。
为了逃避免疫监视，EBV下调抗原表达，驱使被感染B细胞进一步分化。在生发中心B细胞有II型潜伏模式的EBV，表达EBNA1和膜蛋白（LMP1, LMP2A、LMP2B)。这些蛋白使被感染的B细胞继续存活，进一步分化为记忆B细胞。
在记忆B细胞中，EBV几乎停止了抗原表达（呈I型潜伏模式，仅表达EBER和EBNA1），此时，宿主免疫系统几乎无法发现EBV。
最后，记忆B细胞分化为浆细胞，启动EBV裂解复制，进一步感染更多的上皮后，进入唾液（所以，传染性单核细胞增多症主要经口-口传播，飞沫传播反而不重要）。
综上，EBV有3种潜伏模式（I-III型），不同的EBV阳性淋巴增殖性病变呈现不同的模式，欢迎阅读：Human pathology. 2018;79:18-41.
虽然EBV主要攻击B细胞（而且大多数EBV相关淋巴瘤是B细胞性），但在少量传染性单核细胞增多症患者的外周血中，发现EBV也能感染CD4 和CD8 的T细胞和NK细胞，推测EBV相关的T细胞淋巴瘤可能来自这些曾经试图杀死被EBV感染的B细胞的细胞毒性T细胞（还挺绕口(@[]@!!)）。

回到本例

患者为57岁男性的鼻腔肿物，镜下表现黏膜溃疡和密集的异型淋巴细胞呈血管中心性生长，细胞形态各异，伴凋亡小体；
免疫组化上，表达CD2, CD3, CD56和细胞毒分子（粒酶B和TIA1），EBER也是阳性的。
部位、形态和免疫组化均支持为结外NK/T细胞淋巴瘤。

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以上，希望对您有一点帮助

初稿 & 编辑：郑雅琳（文献搬运工，传说中的小康同学）
修改：曹登峰教授

1991年11月27日，长江葛洲坝水利枢纽第二期工程在湖北宜昌通过国家正式验收。至此，这一大型水利水电工程宣告全部竣工。

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