PIK3CA基因突变，导致PI3K信号通路活化，促进肿瘤的增殖、转移和侵袭，在众多癌症中是高频出现的事件。十几年来，国内外的药企一直致力于研发靶向PI3K信号通路的靶向药，但一直进展不顺利。虽然依维莫司之类的mTOR抑制剂，也有一定的阻断PI3K信号通路的功能，但毕竟是间接而微弱的，疗效并不显著。
然而，念念不忘，必有回响；坚持不懈，定有回报。今年的欧洲肿瘤学大会上，新型PI3K抑制剂，Alpelisib宣布了一个振奋人心的三期临床试验结果：在至少1种内分泌治疗失败后的晚期激素受体阳性的、PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，Alpelisb联合氟维司群，对比安慰剂联合氟维司群，中位无疾病进展生存时间提高3倍。
这是一项入组了572名患者的国际多中心临床试验，其中的341名患者携带有PIK3CA突变——其中169名患者接受了Alpelisb联合氟维司群治疗，172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群。
独立的疗效评估委员会评估了两组的疗效，结果显示：安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月，而Alpelisb联合氟维司群组是11.1个月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并无生存获益；这也是在意料之中的事，毕竟靶向药就是要有明确的靶点才会有效的嘛。有效率方面，安慰剂联合氟维司群组是16.2%，而Alpelisb联合氟维司群组是32.7%，提高一倍。Alpelisib的加入，最主要的副作用是高血糖，联合治疗组有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停药。
其实，这不是Alpelisb第一次亮相，以前这个药物就已经在多种癌症中进行过探索，只不过这一次是大型三期临床试验，获得了生存期明显提高的结果，令人鼓舞。以前的数据，这里也和大家分享一下。
一项入组了26名晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者的小规模临床试验，患者接受Alpelisb联合来曲唑治疗。这是一个剂量递增、摸索Alpelisb最佳治疗剂量的小规模探索试验，该试验中最终确定下来，Alpelisb的最佳剂量是300mg/d。联合治疗在PIK3CA突变的患者中，临床获益率是35%；在野生型患者中，仅有20%。接受治疗的患者中，有8人疗效维持时间超过1年，其中6人携带PIK3CA突变——这个小规模探索研究，不仅确定了Alpelisb的最佳剂量，同时初步明确，未来需要入组PIK3CA突变的病人，这类人群是获益最大的。
还有一项跨癌种的临床试验。134名其他治疗失败的各种各样的晚期癌症患者，接受了Alpelisb治疗。这项研究发现，270mg/d以上的剂量就是有一定疗效的剂量，300mg/d的剂量大概是能耐受的最佳剂量了。这项临床研究中，有1名子宫内膜癌患者肿瘤完全消失，其他有宫颈癌、乳腺癌、肠癌患者肿瘤明显缩小。53%的患者接受治疗后，肿瘤稳定，不再继续进展，总的疾病控制率为58.2%。在这项研究中发现绝经后激素受体阳性的乳腺癌，是疗效相对比较好的，接受治疗后中位无疾病进展生存时间达到了5.5个月，这还是在未筛选PIK3CA突变、部分患者药物剂量不足的情况下。因此，后续就首先选择了绝经后激素受体阳性的乳腺癌做进一步的研发，然后一步步有了本文开头提到的这项非常成功的三期临床试验。
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Alpelisib 是首个在乳腺癌患者的基因组亚群中显示出疗效的药物。PI3K 在乳腺癌中发生突变的是α亚型，Alpelisib 之前的PI3K 抑制剂针对所有四种亚型，因此引起多种毒性反应。
该研究打开了乳腺癌临床基因组学研究的大门，因为它首次表明，基于患者肿瘤基因组谱的治疗可改善预后。预测该研究将对临床实践产生重大影响，开启乳腺癌分子分型新时代。
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