临床使用静脉注射免疫球蛋白全知道（上）

临床使用静脉注射免疫球蛋白全知道

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【第一部分】

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一、发展历程

免疫球蛋白的临床应用最早可追溯到100多年前，1890年，第一届诺贝尔生理学或医学奖获得者Behring及其同事观察到免疫性血浆可以改善毒素介导的疾病症状，由此免疫球蛋白开始用于临床预防并治疗感染性疾病。

第二次世界大战时，美国科学家Cohn和Oncley等用低温乙醇法从人血浆中分离出免疫球蛋白制品，该制品用作被动免疫制剂预防病毒性传染病的作用开始引人注目。免疫球蛋白制品预防体液免疫缺乏患者的感染也已成为临床实践中的有效手段。

然而，最初免疫球蛋白制品因其某些物理化学性质的限制，只适合于肌肉注射，不能用于静脉注射，否则会产生严重的不良反应。直到20世纪80年代初，可安全使用的多种静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制品相继问世并先后形成了几代产品。

1981年，Imbach首先报告用大剂量IVIG治疗2例儿童特发性血小板减少性紫癜获得成功。后续的研究证实IVIG具有免疫调节效应，使得IVIG治疗的适应症不断增加， IVIG已成为临床治疗重要手段之一，成为一些免疫缺陷一线治疗用药。

IVIG是从较大数量健康人血液中提取的一种血浆制品，其通常含有健康人血浆中所有的特异性抗体成分，主要是lgG和少许IgA和IgM。据推算，IVIG中含有的IgG特异性的种类约为10⁷之多，换言之，IVIG事实上是一种由大约10⁷种不同的IgG分子组成的混合物。因此，即使是应用现代生物技术（包括细胞工程、DNA重组和转基因技术）也难以生产出与人源IVIG同功能的静注免疫球蛋白。

从1990年至今，IVIG的临床应用已超过说明书标签规定的适应症范围；据不全统计，全球IVIG消费不断增长，随着医学的发展，在过去的20年又确认了一系列新的适应证，尤为引人注目的是发现其在自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病有重要的治疗作用。

二、免疫调节作用机理

1．受体依赖的免疫诱节作用 IgG分子Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞表面Fcγ受体（FcγR）结合，通过调理作用促通过对颗粒性抗原的吞噬作用。IVIG通过FcγR介导的免疫调节作用包括以下几个方面。

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（1）封闭活化性FcγR

（2）影响活化性／抑制性FcγR表达

（3）提高内源性IgG分解代谢，大剂量IVIG有阻断新生FcR作用，致内源性IgG分解代谢增强，促进体内致病性自身抗体清除。

2．具有抗独特型抗体的免疫调节作用 IVIG中有许多抗独特抗体如抗Ⅷ因子独型抗体等，这些独特型抗体能与体内的自身抗体可变区结合，起到中和抗体的作用，抑制了自身抗体与抗原缝合以及后续的兔疫应答。

3．抑制补体介导的炎性反应 补体系统是非特异性免疫应答的重要组成部分，IVIG能与补体系统多种成分结合，对予补体活化能产生迅速而持久的抑制作用。

4．对树突状细胞（DC）的调节作用 DC是体内功能最强的抗原提呈细胞，在细胞免疫应答中起重要作用。大剂量IVIG能促进成熟DC的凋亡，小剂量能促进DC分化，也发挥一定的免疫调带作用。

5．对T淋巴细胞活化的抑制作用 大剂量IVIG能抑制T细胞活性：

（1）与抗原提呈细胞结合，竞争性抑制自身反应T细胞的免疫活化；

（2）抑制超抗原介导的T细胞活化；

（3）IVIG抑制DC的成熟，从而抑制T细胞的活化和增殖。

6．对B淋巴细胞和抗体的抑制作用 多种自身免疫性疾病是B细胞产生自身抗体介导的，大剂量IVIG能够中和自身抗体或抑制B细胞增殖，并抑制B细胞的分化。

7．对细胞凋亡的影响 IVIG不仅诱导正常扁桃体B细胞的凋亡，还诱导自白血病淋巴细胞和单核细胞的凋亡，这是透过多个环节实现的。

8．对细胞因子网络的影响 通过调节T、B、DC和单核/巨噬细胞等多种免疫细胞活性，直接或间接影响细胞因子的产生和释放。

9．对细胞趋化份用的影响 IVIG治疗影响趋化因子或粘附分子的表达和作用，影响炎性细胞募集，调节炎性反应。

三、临床应用

1．免疫缺陷与抗感染 免疫球蛋白使用的最初意义在于治疗原发性缺陷病，即Bruton氏免疫球蛋白缺乏症或X-连锁免疫球蛋白缺乏症。此外IVIG作为严重感染的预防措施被广泛用于重症患者和败血症的辅助治疗，特别是严重败血症和败血症休克患者。