整理：Riesling
来源：肿瘤资讯
本次的中美乳腺癌高峰论坛由 USCACA美中抗癌协会（U.S. Chinese Anti-cancer Association）和广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主办，广东省人民医院，广东省医学科学院协办，广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任廖宁担任本次大会的执行主席。会议得到了中美两国乳腺癌领域同道的鼎力支持，致力于通过全球临床研究合作、医学资源整合，推动中国乳腺癌诊疗事业蓬勃发展。大会开幕式上，会议执行主席廖宁教授、美中抗癌协会负责人钱江教授、广东省人民医院何斌副院长和广东省女医师协会朱凤珍会长等发表开场致辞。
图：大会开幕式－给国外专家颁发奖杯
会议精彩内容回顾
本次论坛的专题讲座内容涉及了乳腺癌分子诊疗的各个方面，每个专题前还特意加入了与本专题相关的1个病例分析，与会人员通过投票器参与投票表明其支持的治疗方案，投票分别在讲座前后进行，及时反馈讲座内容对临床医生诊疗决策的影响。每个专场结束后，国内外专家一起就这个病例的诊疗进行讨论。
专题一
NSABP 50年：乳腺癌临床研究精彩回顾
讲者：Norman Wolmark 教授 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）主席及项目负责人 ALLEGHENY（阿利根尼）总医院肿瘤科主任
NSABP一个国际性的临床试验合作团体，包括了来自美国、加拿大、波多黎各、澳大利亚等国家近1000个医学中心参与，其总部设在宾夕法尼亚州的匹兹堡，基金主要来源于美国国立癌症研究所（NCI）。在过去50多年中，NSABP已经发起了几十个乳腺癌临床研究，其临床研究结果为目前早期乳腺癌的手术和辅助治疗、乳腺癌的预防等方面奠定了重要的基础。50余年，NSABP已经入组了110,000乳腺癌和结直肠癌患者。Norman Wolmark 教授是NSABP的主席及项目负责人，在本次会议中，他以慷慨激昂的语调和大家分享了NSABP在乳腺癌领域中里程碑式的研究。
手术方式探索
NSABP B-04
1971－1974年，入组了临床淋巴结阴性的可手术早期乳腺癌患者1079例，分布接受乳腺癌根治术、全乳切除术＋区域淋巴结放疗和全乳切除（仅在腋窝LN转移时做腋窝LN清扫），三组患者均不做全身辅助治疗。随访25年，结果显示三组患者的无复发生存、无远处复发生存、总生存均无统计学差异。内乳LN放疗不能提高患者的生存率，不同局部治疗手段并不改变I－II期乳腺癌的生存。该研究也证实了Fish理论－乳腺癌是一种全身性疾病，不同的局部治疗方法不改变结局。
NSABP B-06
1976－1984年，共入组1851名T1-2N0-1M0的乳腺癌患者，随机分至乳房全切、保乳、保乳+放疗3个治疗组，随访20年结果证实除单纯保乳手术患者的患侧局部复发率较保乳+放疗组升高外，三组间无疾病生存（37% vs. 35.6% vs. 37.7%, p=0.26）、总生存（47% vs. 46% vs.46%, p=0.57）均没有明显差异。
这些早期研究为后续乳腺癌治疗理念的转变提供了重要的临床依据，经历几十年的发展，乳腺癌的治疗测量已经从最大的可耐受治疗（maximal tolerate therapy， MTT）转变为最小的有效治疗（minimum effective therapy，MET）。
辅助化疗
NSABP B-05
研究者们认识到手术后的全身性化疗因能减少肿瘤的全身性播散而有可能提高生存率，鉴于此NSABP于1972开始进行B-05试验，以评价乳腺癌术后应用苯丙氨酸氮芥化疗的疗效。380名腋LN阳性的乳腺癌患者经过乳腺癌根治术后,随机分成两组,第1 组术后服用苯丙氨酸氮芥2 年,第2 组服用安慰剂。经过10 年的随访，结果显示两组病人DFS 和OS 没有显著性差异。但在年龄小于49岁的病人中，化疗组的DFS 和OS 显著提高，中腋淋巴结阳性个数1－3个的病人中OS 的提高尤为显著。在年龄大于50岁的病人中，两组没有显著性差异。同时发现，在肿瘤分化差的病人中，不论年龄及腋淋巴结情况，服用苯丙氨酸氮芥都能显著降低死亡率,提高生存率。所以，研究者认为，肿瘤分化程度能预测辅助化疗的预期效果，且预测效果优于病人的年龄。NSABP B-05 试验是第一个大规模、随机化并设立对照组的乳腺癌术后辅助化疗临床试验，成为辅助化疗发展史上的一个里程碑，该试验科学的设计方法使人们对辅助化疗中不同药物、联合用药、不同用药方法及不同人群中药物疗效比较的研究成为可能。
NSABP ER＋乳腺癌临床研究
NSABP B-09，NSABP B-014，NSABP B-20，NSABP B-33，NSABP B-42.
NSABP B-09 试验证实了乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效, 且其效果与患者的年龄、ER 、PR 及淋巴结状态有关。
NSABP B-14 试验证实服用他莫昔芬5年有益于ER阳性、腋淋巴结阴性的乳腺癌术后病人, 延长用药时间至10年无法得到更好的疗效。
NSABP B-20试验目的为ER阳性、腋淋巴结阴性病人术后单用他莫昔芬和联合应用他莫昔芬及化疗的疗效比较。结果证实他莫昔芬和化疗联合应用对于任何ER 阳性和腋淋巴结阴性的病人都是有效。
NSABP B-33试验比较TAM5年后加依西美坦的作用。
NSABP B-42试验在绝经后HR＋早期乳腺癌患者完成5年AI或TAM序贯AI治疗后，在给予5年来曲唑对比安慰剂治疗。
TAILORx研究
TAILORx 研究是一项前瞻性的临床试验，拟验证21基因检测（Oncotype DX 复发风险评分）在HR＋、HER2－、淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者中的临床价值，即通过21基因表达检测筛选出可避免行辅助化疗的低复发风险乳腺癌患者。研究入组18~75 岁浸润性乳癌患者10,253名，所有患者均进行Oncotype DX 复发风险评分。结果显示，1,626 名（15.9%）复发风险评分为0~10分的患者仅进行内分泌治疗，5年无浸润性肿瘤生存率可达到93.8%，无远处复发率可达99.3%，总生存率可达98.0%。这项验证性前瞻性研究提供了高水平的临床决策证据, 21 基因的检测也可以预测辅助化疗的获益人群，从而降低5年内的早期复发率。
新辅助治疗
NSABP B-18
入组1,523名T1-3N0-1M0的乳腺癌患者进入该试验, 所有病人都通过肿块细针吸取或空心针活检来取得病理诊断（但不能进行肿块切除或切取活检）。随机分组后，第1组病人先行4个疗程AC方案化疗后，再行乳腺癌改良根治术或保乳手术加放疗；第2组病人先行手术，再行4个疗程AC方案化疗。所有50岁以上的病人都同时服用他莫昔芬5年。经过5年的随访，结果显示两组的DFS、DDFS和OS没有显著性差别, 而新辅助化疗组中, 有更多的病人有机会行保乳手术，同时两组病人的同侧乳房肿瘤复发率无显著的差别。后续的分析发现新辅助化疗中取得pCR患者，预后显著优于未取得pCR的患者。这一研究为pCR这一替代终点指标获得认可提供了重要的数据。
靶向HER2治疗
NSABP B-31
腋淋巴结阳性、HER2+的乳腺癌术后病人应用AC->泰素序贯化疗方案, 加用或不加用曲妥珠单抗的疗效比较，结果显示，加入曲妥珠单抗的辅助治疗可以显著降低患者的复发和死亡风险，奠定了1年曲妥珠单抗辅助治疗的标准治疗方案。
NSABP B-47
正在开展的临床研究，在淋巴结阳性或淋巴结阴性高风险，HER2低表达（IHC＋，＋＋，FISH－）患者中进行TC 或AC->T联合或不联合曲妥珠单抗的辅助治疗。
NSABP未来研究方向－更多新药研究和应用新的临床试验模式
专题二
空心针穿刺活检是美国医生确诊乳腺癌的标准
讲者：Suzanne Klimberg 教授 阿肯色大学WINTHROP P.ROCKEFELLER癌症研究所乳腺科主任，美国肿瘤外科协会（SSO）前任主席
背景：1/6的女性需要接受组织活检；每年约有1百万的女性会接受组织活检；大部分为良性疾病，不可触及的乳腺病变越来越多。
不可触及的乳腺病变活检新技术包括：1.影像学引导的穿刺活检：超声、钼靶和MRI；2.立体定向活检；3. 超声引导下的空心针穿刺或开放活检。
（一）术前活检
细针定位乳腺活检（Needle Licalization Breast Biopsy，NLBB）是1990s年代钼靶异常病变的主要活检方法。其主要局限性在于：1. 10-20%的患者会发生血管迷走神经症状；2.切缘阳性率为40-75%；3.假阴性率为1-3%。穿刺过程中可能面临的问题是定位不准确，发生位移，假阴性所致的漏诊。
经皮穿刺活检（Percutaneous Biopsy）：优点，1.减少了手术室利用，节约了成本，减低了风险；2.术前病理诊断降低了切缘阳性率；3. 使得医生可以进行术前治疗计划；4. 是可触及和不可触及病变的首选。
2014年医疗保健研究与质量机构进行了针吸活检和开放手术活检的汇总分析，纳入150个研究，结果显示对比开放活检，接受术前影像学引导下穿刺活检的患者仅接受1次手术的几率是开放活检患者的15倍。在2009年颁布的关于影像学发现的乳腺癌诊断和治疗共识上指出：超声下可视的乳腺肿物，超声引导下的经皮穿刺活检是诊断金标准。对于可触及肿块，经皮穿刺活检是诊断金标准。会议上，Suzanne教授还分享了2个案例，以实际病例说明，术前的（超声引导下）经皮穿刺活检可以帮助医生更好的制定手术计划，避免过度治疗或治疗不足，尤其是对于DCIS的患者。
立体定向活检（Stereotactic Breast Biopsy, SBB）
适应症：1.可疑或不确定的微小钙化病灶；2.不可触及的实性病变；3.密度不均匀病灶；3.同侧乳房影像学显示多处异常；4.放疗后影像学显示异常；5.只有1个视野显示肿块。
禁忌症：1.患者不能平躺；2.患者体重严重超重（如超过300英镑）；3.操作过程中不能准确定位病灶；4. 钼靶显示有放射状瘢痕；5.肿物过于贴近皮肤；6.过于薄扁平的乳房。
（二）术中超声定位：
1.可以准确区分立体定向穿刺后所引起的血肿；2.帮助确定手术切缘，缩短手术时间。
（三）超声引导下的穿刺活检用于腋窝LN分期
SAVE研究接受（Sonographic analysis versus excision for axillary staging in breast cancer）
研究背景：腋窝分期是决定乳癌患者局部和全身治疗的必要条件；采用临床检查的方法进行腋窝分期非常主观；有效的治疗决策制定需要依靠病理确诊的腋窝LN分期，而非超声等影像学手段确定；前哨淋巴结活检（SLNB）仍然是临床LN阴性患者确定腋窝分析的常用方法，但是手术花费较大；超声引导下腋窝LN细针穿刺活检的敏感性为79%，特异性为97%。
研究假设：对比SLNB，超声发现可疑的LN并采用超声（US）引导性空心针穿刺活检（CNB）进行腋窝LN分期比较经济。
研究目的：相比SLNB，US CNB分期的成本效益分析。
方法：单中心病例回顾性分析，2007-2012年接受US CNB进行腋窝分期的乳癌患者，评估其分期准确性和成本。
结果：68%临床阴性的患者，超声怀疑阳性70%，病理活检阳性59%；32%临床阳性的患者，超声怀疑阳性83%，病理活检阳性90%.
结论：US CNB由外科医生进行，侵袭性小，节约时间和费用成本，减少了37%的SLNB.
专题三
分子标志物在预测预后和辅助治疗决的作用及具体应用方法
讲者：Steve Shak 教授，基因健康有限公司联合创始人及首席科学家
＊ 判断一个生物标志物是否有效，需要考虑以下3个方面：1.分析的有效性：可重复性和准确性；2.临床的有效性：可以有效区分不同预后类型的肿瘤；3.临床的可应用性：有助于治疗方案的选择，这一点尤为关键。
乳腺癌的分子分型
乳腺癌目前已经确定的3种表型标志物为ER、PR和HER2，其准确检测患者的诊疗非常重要，根据这3个标志物确定的乳腺癌分子分型指导着乳癌患者的治疗。
乳腺癌的预后标志物
目前已经确定的与预后相关的临床特征：肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结状态、临床分期; 与预后相关的基因生物标志物：Oncotype DX，EndoPredict，Mammaprint，PAM50 risk of recurrence score（ROR），Breast cancer index, Mammostrat, Immunohistochemistry 4; 其他物标志物：尿激酶纤溶蛋白溶酶原激活剂&阻断剂I（Urokinase plasminogen activator & inhibitor type 1）, 循环肿瘤细胞（CTC），肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），MKI 67 gene labeling index.
基因生物标志物的用途——指导临床诊疗
例如对于ER＋／HER2－淋巴结阴性的患者，是否都需要进行辅助治疗？哪些患者需要进行辅助化疗？哪些患者需要更长时间的辅助内分泌治疗？
Oncotype DX 复发风险评分（Recurrence Score，RS）
ER＋/HER2－, LN阴性患者
从3个研究中挑选出16个癌基因和5个参考基因，应用反转录PCR技术检测肿瘤标本中这21个基因表达情况，从而患者的复发风险评分（0－100 分），患者的得分越高，其复发风险越高。其中，低危组RS<18分；中危组18分≤RS<31分；高危组≥31。在对NSABP B-14中接受TAM治疗的668例患者的验证试验中发现，Oncotype DX 复发风险评分对患者预后的预测优于传统的临床指标如年龄、肿瘤大小和肿瘤分级等；同时发现，高RS评分的患者从TAM＋化疗中获益最多。TAILORx研究入组了10, 253例患者，0－10分患者进行辅助内分泌治疗，≥26分患者进行辅助化疗加内分泌治疗，11－25 分患者随机分组进行辅助化疗+内分泌治疗或者辅助内分泌治疗。低RS评分（0-10分）患者共1626例，仅接受辅助内分泌治疗（免于辅助化疗），5年的无复发生存率达到99.3%（98.7%－99.6%），无论患者的年龄、肿瘤大小和肿瘤分级，其预后均非常好。此外，研究还发现很多小肿瘤，也由中危－高危的RS评分，因此，对肿瘤预后的判断已经不能仅仅局限于根据其临床特征来预测。
ER＋/HER2－, LN阳性患者
SWOG S8814研究分析了阿那曲唑或他莫西芬联合或不联合AC化疗，结果显示，对于低RS评分，1-3个LN阳性的患者其预后与LN阴性患者相似，不能从AC化疗中获益。关注同样类型患者的RxPONDER研究目前正在进行。
三阴性乳腺癌
目前，TNBC可以分为：基底样型（Basal-like），雄激素受体型（Androgen receptor），紧密连结蛋白低型（Claudin-low），免疫激活型（Immune activated），HER2分子过表达型（Molecular HER2 enriched）。但目前TNBC仍然没有明确的治疗靶点，需更多进一步研究。
总结
1. ER，PR和HER2将乳腺癌分为不同的亚型；2.对于ER阳性，HER2阴性，淋巴结阴性患者，生物标志物和临床的预后因素使得一些患者可以免去辅助化疗；3. Oncotype DX 是唯一一个可以预测患者能否从化疗中获益的多基因分析；4. 现在已有的新的前瞻性数据，报道了超过4500例淋巴结阳性患者应用Oncotype DX 的结果；4.HER2＋，TNBC患者暂时没有非常确定的分子预后标志物。
专题四
ER＋／HER2-乳腺癌内分泌治疗的耐药机制
讲者：John Robertson 教授 诺丁汉大学外科主任
内分泌耐药分类：
根据患者对内分泌治疗的疗效，可将其分为原发耐药和继发耐药。对于晚期乳腺癌患者，一般以PFS 6个月作为判断界值（原发耐药指PFS≤6个月；继发耐药PFS>6个月）；而对于早期患者，一般以2年作为判断标准（原发耐药指辅助内分泌治疗2年内复发的；继发耐药，一般辅助内分泌治疗大于2年且结束治疗12个月内复发的）。内分泌治疗耐药是一个非常复杂的问题，临床处理过程中我们需要“化繁为简”。依据患者的疗效，我们可以将其分为原发耐药和继发耐药；患者的既往接受的药物类型不同，也可能导致不同的的耐药机制。
耐药机制
对于ER＋原发耐药患者，其肿瘤中通常伴有HER2过表达；细胞实验表明，对TAM原发耐药的MCF7细胞通常伴有EGFR和HER2的过度激活。对于TAM继发耐药的患者，可能由于EGFR和HER2的异源二聚化，导致下游Ras／Raf／MAPK和PI3K／AKT&PKCs通路的激活。
克服内分泌耐药或预防内分泌耐药的临床研究探索
1. CONFIRM研究
CONFIRM研究主要针对的是内分泌治疗失败的HR阳性绝经后进展期乳腺癌患者的二线治疗（辅助治疗结束1年内进展，或接受晚期一线内分泌治疗失败），给予氟维司群500mg或250mg，主要研究终点为PFS，重要的基线特征是既往内分泌治疗可为TAM也可为AI，结果显示氟维司群500mg显著优与250mg。
2. 吉非替尼治疗内分泌耐药的患者
II期临床研究招募TAM耐药的ER＋患者28例，给予吉非替尼口服治疗直至疾病进展或不能耐受，结果发现，28例患者中获得PR患者为2例，SD的13例，临床获益率为54%，对临床获益患者的治疗后肿瘤标本进一步分析发现，EGFR活性和Ki67活性均呈现下降。一个更大样本量的II期随机对照试验，TMA＋／—吉非替尼治疗ER＋MBC患者，入组290例患者，分层1:n＝206（未接受过内分泌治疗，或辅助TAM治疗后>12个月）；分层2:n＝84（AI治疗后－辅助或转移性），随机分配接受TAM20mg＋吉非替尼250mg或TAM20mg＋安慰剂。结果显示两组患者的PFS无统计学差异。
3.MINT研究（PanErBB抑制剂AZD8931用于既往未接受过内分泌治疗的患者）
入组既往未接受过内分泌治疗MBC患者，随机分组接受AZD8931 20mg bid＋阿那曲唑（n＝118）；AZD8931 40mg bid＋阿那曲唑（n＝120）和安慰剂＋阿那曲唑（n＝121）。三组PFS无统计学差异。
4.HORIZON研究（来曲唑＋／－西罗莫司一线治疗LABC／MBC的III期试验）
入组992例绝经后LABC／MBC患者（包括既往未针对MBC进行过治疗的患者），随机分组接受西罗莫司＋来曲唑（n＝493）或安慰剂＋来曲唑（n＝499）治疗，两组PFS无统计学差异。
5.BOLERO-2研究（抗生长因子治疗在非激素敏感型乳腺腺癌中的应用）
BOLERO-2研究针对的是非甾体类AI治疗失败的患者，共入组724例患者，入组标准：ER＋HER2－，NSAI治疗失败；绝经后MBC；在辅助治疗期间或结束12个月内复发或晚期治疗期间或结束后1个月内疾病进展的患者。以既往内分泌治疗的敏感程度及有无内脏转移进行随机分组，随机分为治疗组（依维莫司10mg/day ＋依西美坦25mg/day）和安慰剂组（安慰剂＋依西美坦25mg/day）， 主要研究终点为PFS。结果显示，治疗组PFS显著优于安慰剂组（6.9m vs 2.8m）。6.BELLE-2研究（抗生长因子治疗在非激素敏感型乳腺腺癌中的应用）
PI3K 抑制剂BKM120（buparlisib）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群用于绝经后HR阳性HER阴性晚期乳腺癌患者，结果显示联合组PFS显著优于安慰剂组（6.9m vs 5.0m）。
7.PALOMA3（CDK4/6抑制剂）
CDK4/6抑制剂palbociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌，结果显示palbociclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可以显著延长患者PFS（9.2m vs 3.8m）。
小结
从以上临床试验可以看出，对于既往未接受过内分泌治疗的乳腺癌患者而言，抗生长因子治疗在预防内分泌耐药上效果甚微；而对于既往接受过内分泌治疗的乳腺癌（非激素敏感型）而言，抗生长因子治疗可能有效。也就是说，抗生长因子治疗治疗主要针对获得性耐药有效，说明这可能是一条内分泌治疗后诱导激活的通路？而对于CDK4/6抑制剂则不同，其对既往接受过内分泌治疗和既往未接受过内分泌治疗的患者都有效。
总结
1.内分泌治疗耐药是一个复杂的问题，与患者的肿瘤类型、肿瘤分期、转移部位、内分泌药物以及既往的内分泌治疗有关。
2.对于获得性耐药患者，更优的内分泌治疗药物可以显著改善患者的预后；
3.抗生长因子治疗通常用于内分泌治疗过，非激素敏感性患者，而非未接受过内分泌治疗的患者。
4.CDK4/6抑制剂对于既往未接受过内分泌治疗（数据较少）和内分泌经治患者均有效，对于原发和继发耐药的患者也均有效。
5.与内分泌耐药相关的突变包括：PI3K和P53（在原发肿瘤中同样存在）；ESR1（初治患者很少出现ESR1突变，多见于AI耐药患者）。每种突变（PI3K、P53和ESR1）均有可能对任何一种内分泌治疗产生一定程度的耐药，占激素不敏感型患者耐药机制的一部分。
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