时光荏苒，日月如梭。《Neuro-oncology》文献速览已经完成三年的历程，过去一年里，编译团队为大家奉献了近200余篇文献的推送工作，涵盖神经肿瘤多个研究领域。在此，我们为参加编译工作的数十名编译工作者致以诚挚的问候，衷心感谢所有编译者的倾情付出！
新春来临之际，我们针对去年的近百篇Article进行回顾总结，共分为六个主题，分别是：胶质瘤基础研究、胶质瘤分型与耐药机制、胶质瘤临床研究、儿童脑肿瘤研究、淋巴瘤和转移瘤研究、脑膜瘤和其他肿瘤研究。我们将原有编译内容再次凝练精简，整合集结。为所有关注《Neuro-oncology》文献速览的专家提供一份特殊的学术年货，希望对您的临床和基础研究工作能够有所帮助，有所启迪。
在此，我代表所有编委，祝支持和帮助《Neuro-oncology》文献速览的专家新年快乐，万事如意！
王樑 教授
唐都医院
脑胶质瘤基础研究进展
01
Sirtuin激活靶向IDH突变肿瘤
编译：杨涛
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 53–62, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa180
IDH突变肿瘤表现出代谢状态的改变，并严重依赖NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）维持细胞存活。NAD+稳态水平受生物合成和消耗过程的影响。作者采用小分子、CRISPR/Cas9基因编辑和诱导过表达的方法，研究Sirtuin活性的抑制或激活对IDH突变肿瘤细胞株（包括患者源性IDH突变胶质瘤细胞株）的影响。研究发现与NAMPTi（烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂）相结合， SIRT1激活导致NAD+消耗显著增加和细胞毒性加重，这与SIRT1作为IDH突变细胞主要细胞NAD+消耗者的酶活性一致。通过基因过度表达或药理学SIRT1激活化合物（STACs）激活SIRT1（一类现有的耐受性良好的药物），可以导致IDH1突变的肿瘤细胞生长抑制。SIRT1的激活可以选择性地靶向IDH突变肿瘤。这些发现表明，相对无毒的STACs，无论是单独使用还是与NAMPTi联合使用，都可以改变IDH突变胶质瘤的生长轨迹，同时最小化与细胞毒性化疗方案相关的毒性。
02
通过靶向抑制HDAC在弥漫性中线胶质瘤模型中实现最佳治疗
编译：杨松、杨建凯
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 376–386, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa249
包括弥漫性原发性桥脑胶质瘤（DIPGs）在内的弥漫性中线胶质瘤（DMGs），预后不佳，一般确诊后的5年生存率不到2%。因为局部放射治疗后缺乏有效的进一步临床治疗，其中位生存期（OS）仅为11个月。由于其位于脑干的关键位置，DIPG不能手术切除，很多患者都是通过影像学进行诊断。既往学者们主张不进行DIPG活检，因为病理无法改变治疗以及预后。相关病理组织的缺乏，阻碍了对其生物学特性的研究和相关临床前模型的建立。本研究中，作者利用创新性的模型来探究HDACi对DIPG具有细胞毒性，展示了Quisinostat和Romidepsin在体内的疗效。此外，作者团队使用基因表达分析描述了最优选的HDAC抑制标记物。最终作者研究强调了来源于未经治疗模型的实用性；证实了Quisinostat和Romidepsin在体内实验的有效性；阐明了HDAC抑制剂导致DMG细胞死亡的潜在机制和/或生物标志物；并强调了对血脑屏障通透性高、有效治疗肿瘤的药物需求。
03
PTRF/Cavin1通过稳定cPLA2重塑胶质母细胞瘤磷脂代谢促进肿瘤增殖并抑制免疫应答
编译：程传东
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 387–399, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa255
作者发现PTRF水平的升高与胶质瘤患者的预后恶化相关，PTRF触发的脂质重塑是由cPLA2介导的，在GBM细胞中，PTRF过表达通过促进cPLA2蛋白的稳定性提高而增加其酶活性。且明确PTRF-cPLA2脂质重构通路在GBM中促进肿瘤增殖和抑制免疫应答：在GBM异种移植瘤和颅内肿瘤小鼠模型中，抑制cPLA2活性可阻止肿瘤增殖，并阻止PTRF诱导的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞减少。此外，cPLA2抑制剂（AACOCF3）和二甲双胍联合使用可以逆转PTRF-cPLA2脂质重塑通路在GBM中的作用。
04
表皮生长因子受体作为胶质母细胞瘤对多巴胺受体D2抑制剂反应的分子标志
编译：赵吉星
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 400–411, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa188
针对目前正在进行的探索抑制多巴胺受体2（DRD2）对胶质母细胞瘤（最常见的原发性脑肿瘤）疗效的临床试验，Clark C. Chen等研究了这种疗效的潜在分子因素。研究者主要使用了癌症基因组图谱（TCGA）的胶质母细胞瘤数据库和其他已发表的mRNA数据分析DRD2和EGFR的表达谱。使用患者来源的异种移植（PDX）胶质母细胞瘤模型确定了对DRD2抑制剂的体外和体内反应。对来源于ONC201治疗后患者的胶质母细胞瘤样品进行免疫组化实验来证实验结果。研究者对来自独立患者队列的临床胶质母细胞瘤标本进行分析后发现，EGFR和DRD2 mRNA表达呈负相关，表明这些蛋白介导的信号传导具有重叠功能。研究表明EGFR高表达是胶质母细胞瘤对DRD2低反应的决定性因素，这一发现将为未来的临床试验设计提供参考。
05
在自发性脑胶质瘤犬中对流增强传递IL13RA2和EPHA2受体靶向细胞毒素治疗的I期试验
编译：赵吉星
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 422–434, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa196
目前白介素13受体α2（IL13RA2）和ephrin A型受体2（EPHA2）受体是有吸引力的治疗靶标，在约90％的犬和人神经胶质瘤中表达，而在正常脑组织中不存在。使用较早一代基于IL-13的细胞毒素进行的临床试验在人脑胶质瘤中显示出令人欣慰的临床效果，但同时也面临着对流增强投递（CED）方法相关的技术障碍。在本研究中，分别通过CED对患有颅内神经胶质瘤的犬局部给药靶向IL13RA2和EPHA2受体的IL-13突变以及基于Ephrin-A1（EFNA1）的细菌性细胞毒素，以评估其安全性和初步疗效。该实验完成了细胞毒素混合物的持续瘤内给药，中位靶标覆盖率为70％（范围为40-94％）。对于目标体积（中位数为0.099μg/mL），细胞毒素在0.012-1.278μg/mL的剂量范围内耐受良好，且没有发现剂量限制性毒性。在50％（8/16）的狗中观察到客观的肿瘤反应，其中最多可减少94％的肿瘤体积，其中每个剂量组中至少有一只狗>0.05μg/mL。这项研究提供了临床前数据，这些数据是针对人类多受体靶向治疗方法的临床转化基础。
06
低级别胶质瘤遗传改变的功能分析预测关键的靶基因和转录因子
编译：钞敏
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 4, April 2021, Pages 638–649, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa248
胶质瘤从主要的分子病理分型可以分为5类：TERT启动子突变、IDH突变、TERT启动子突变+IDH突变、三阳（IDH突变+TERT启动子突变+1p/19q共缺失）、三阴（IDH野生型、TERT启动子突变+1p/19q非共缺失）。其中三阳和IDH突变大多数都是LGG，TERT启动子突变大多发生在GBM，本文作者主要通过全基因组测序探索LGG发病过程中寡核苷酸的多态性改变。
作者团队通过一种综合算法来分析GWAS中改变的基因组、表观遗传数据和转录组数据来反应这些改变在功能上带来的影响，筛选出3个在LGG中有意义的候选基因：PHLDB1、ZBTB16、LRIG1。GWAS数据提示rs648044调控ZBTB16的表达，ZBTB16是抑癌基因，其编码的一个锌指结构的转录因子可以抑制肿瘤的恶性表型。而PHLDB1是作为rs12803321的候选靶基因被发现的，而rs11706832多位于富含亮氨酸重复片段的区域，多与IDH突变或者三阳性LGG的发生密切相关。
最后，作者介绍了他们提供的一个LGG-GWAS基因功能变化的可视化总结网站，包括基因的相关性分析、基因拷贝数变化、ChIP-seq等分析数据。
07
循环翻译的EGFR变异维持EGFR信号通路并促进胶质母细胞瘤致瘤性
编译：翟玉龙
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 743–756, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa279
超过50%的成人GBM中存在EGFR异常激活。然而，靶向EGFR抗体在GBM临床治疗中无效，提示可能存在多种EGFR激活机制。环状RNA是否编码一种涉及EGFR驱动GBM的蛋白目前尚不清楚。在此作者报道了一种机制，即环状EGFR RNA编码一种新的EGFR变体以持续激活EGFR表达。作者使用RNA-seq、Northern blot和Sanger测序来证实circ-EGFR的存在。相关抗体和液相色谱串联质谱仪用于鉴定circ-EGFR蛋白产品。进一步使用慢病毒转染的稳定细胞系在体内和体外评估这种新蛋白的生物学功能。同时在97例病理诊断为GBM的患者样本中评估了circ-EGFR的临床意义。研究显示：circ-EGFR中无限开放阅读框通过滚动翻译和程序化的-1核糖体移码诱导的帧外停止密码子翻译重复氨基酸序列，形成一种多聚的新型蛋白质复合物，作者将其称为循环翻译EGFR。循环翻译EGFR可以与EGFR直接相互作用，维持EGFR的膜定位，并减弱EGFR的内吞和降解。重要的是，circ-EGFR水平与EGFR特征相关，并提示GBM患者的不良预后。在脑肿瘤起始细胞中，循环翻译EGFR的缺失可减弱致瘤性及增强抗GBM的能力。作者鉴定了内源性循环翻译蛋白，并提供瘤针对循环翻译EGFR可以提高靶向EGFR治疗GBM效率的临床证据。
08
PTEN缺失导致蛋白酶体降解：胶质母细胞瘤一种新弱点
编译：程传东
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1072–1086, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab001
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性脑肿瘤，中位生存期约为15个月，因此需要更有效的GBM治疗方法。对GSCs行高通量药物筛选，然后对5个确定的原始“靶点”进行剂量-反应分析。通过遗传和药理学实验证实了PI3K/mTOR对蛋白酶体抑制剂（carfilzomib）的依赖性。蛋白酶体抑制反应信号来源于蛋白质组学和生物信息学分析。利用3D GBM类器官和临床前原位模型确定其作用的分子机制。发现GSCs对蛋白酶体抑制高度敏感，这是由于其依赖于蛋白合成速率的增加和自噬的丧失，与PTEN的丧失和PI3K/mTOR通路的激活有关。相比之下，抑制自噬和蛋白酶体可增强表达PTEN的GSCs的细胞毒性。最后，蛋白酶体抑制特异性地增加3D GBM类器官中的细胞死亡标记物，抑制肿瘤生长，并增加GSCs原位移植小鼠的存活率。由于PI3K/mTOR通路的干扰发生在近50%的GBM中，这些发现表明，这些肿瘤中有相当一部分可能容易受到蛋白酶体抑制。总而言之：由于蛋白质合成率高和自噬缺乏，蛋白酶体抑制是蛋白酶体成瘾GBM的一种潜在治疗策略。
09
在胶质母细胞瘤模型中，抑制蛋白磷酸酶2A增加蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制的抗肿瘤效果
编译：冀培刚
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1481–1493, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab014
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后差，尽管进行了积极的标准治疗，即最大限度的手术切除，并进行放疗和化疗，生存期也不到15个月。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，通过组蛋白和非组蛋白上精氨酸残基的对称双甲基化来调节多种细胞功能。先前的研究报道了PRMT5在GBM中过度表达，其与患者生存率呈负相关。随后的研究证明PRMT5抑制可导致干细胞样GBM肿瘤细胞的凋亡和衰老，可作为GBM治疗的药物靶点。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是一种丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，通过其去磷酸化活性参与多种细胞功能的调节，包括细胞存活、细胞周期检查点和衰老，通常在肿瘤中失调，是一个潜在的治疗靶点。LB100是PP2A的第一代小分子抑制剂，可使多种化疗和放疗耐药肿瘤（包括GBM、髓母细胞瘤和髓系白血病）致敏，导致细胞凋亡和/或有丝分裂破坏。本期作者报道了同时抑制PRMT5和PP2A的抗GBM效应。
研究结果表明，PRMT5和PP2A联合抑制比单独抑制PRMT5具有更大的抗肿瘤作用。PRMT5和PP2A的双重抑制可能是治疗GBM的一种潜在的新治疗策略。这是第一项测试PRMT5和PP2A同时抑制GBMNS效果的研究。PP2A抑制通过引起GBMNS中的坏死性细胞死亡增强PRMT5缺失的抗肿瘤效果。进一步研究评估PRMT5和PP2A抑制对抗肿瘤免疫治疗的影响是有必要的，因为坏死性调亡与免疫反应相关，可促进抗肿瘤作用。
10
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 10, October 2021, Pages 1693–1708, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab126
由NF-кB激活诱导的胶质母细胞瘤（GBM）间充质（MES）表型是恶性肿瘤进展的拥有属性，临床治疗效果不佳，在之前的分析中表明胶质母细胞瘤间充质有一个独特的选择性剪切（AS）模式，然而，其基本机制认不清楚。我们的目的是揭示剪接调控在胶质母细胞瘤中如何促进间充质表型。
我们通过筛选了参与胶质母细胞瘤NF-κB活化和间充质表型促进的新的候选剪接因子。通过体外和体内实验探讨RSRP1在胶质母细胞瘤中间充质中的功能。即：RSRP1通过介导剪接体组装调节胶质母细胞瘤间充质中的选择性剪切。一个RSRP1调节的选择性剪切事件导致跳过PAPR6外显子18形成截短的致癌PARP6-s。这种异构体不能有效的抑制NF-κB。剪接体和NF-κB抑制剂共同作用于培养的胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤的荷瘤小鼠，对胶质母细胞瘤间充质的生长有协同作用。表明通过RSRP1依赖的剪接促进胶质母细胞瘤间充质表型。通过RSRP1相关剪接体因子靶向选择性剪切可能变成治疗胶质母细胞瘤的有效方法。
11
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 11, November 2021, Pages 1898–1910, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab095
转录因子NF-κB在多种癌症中促进肿瘤进展，NF-κB的精确治疗调控能抑制GBM的重要致癌通路，但在临床上并没有适用的方法。在药物基因组学研究中发现，在一组转基因胶质细胞中，CBD能够使NF-κB作为肿瘤抑制子发挥作用。CBD在儿童神经学中用为抗菌药物（Epidiolex-穿过BBB，据抗菌作用）随后作者团队在一组原发GBM干细胞样细胞（hGSC）对CBD的抗肿瘤作用进行研究。作者分别进行了药物基因组学分析、基因表达图谱、生化和细胞生物学等实验，并在人GBM数据库进行生信分析以及体内异种移植模型验证了他们的研究。
作者发现CBD促进NF-κB的RELA亚型与DNA之间的binding，抑制RELA-Ser-311的磷酸化（基因反式激活的关键位点）。并且发现通过抑制RELA-Ser-311磷酸化而增加的DNA的binding将介导hGSC的细胞毒性。hGSC中low-ROS对CBD敏感，其他肿瘤中high-ROS将block CBD诱导hGSC死亡；ROS水平将是对CBD敏感肿瘤的有效标志物。
作者证实了临床药物将NF-κB转化为肿瘤抑制子，为GBM临床治疗提供有效方法。
12
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2042–2053, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab133
EGFR抗体耦合剂，Depatux-M，在GBM治疗中具有良好前景，但最近相关临床试验均未能证明Depatux-M治疗给GBM患者带来生存获益，因此理解上述研究失败机制具有重要意义。本研究采用PDX模型，检测颅内肿瘤药物水平、定量分析EGFR表达水平以及比较Depatux-M全身给药和局部给药的疗效。结果显示，Depatux-M全身给药治疗10例EGFR扩增的侧腹部PDX模型，9例具有非常好的疗效，其中8例生存超过1年，2例出现获得性耐药，1例因EGFR表达抑制驱动，1例出现新的EGFR短突变体片段，为Depatux-M 缺乏的抗原表位；相比之下，7例颅内PDX模型，接受Depatux-M全身给药，仅2例有效；而人为破坏血脑屏障或肿瘤内注射给药可显著提高Depatux-M治疗GBM的疗效。因此，研究者认为尽管 Depatux-M对GBM具有很高的敏感性，但脑肿瘤药物分布受限，可能是Intellance I 和II临床试验失败的关键因素。
13
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 4, April 2021, Pages 625–637, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa237
脑肿瘤是儿童最常见的实体瘤，但对影响其发育的因素了解甚少。儿童低级别胶质瘤（LGGs）尤其显示与不同基因突变[例如BRAF基因组改变或神经纤维瘤病1型（NF1）基因突变]相关的独特时空定位，原因尚不清楚。NF1 LGG通常发生在儿童的视通路（optic pathway gliomas；OPGs），可能来自于位于第三脑室区（TVZ）内的细胞。然而，导致其独特的时间模式和外显率的因素尚未得到充分的探讨。
本文对TVZ神经胶质祖细胞（NPCs）在小鼠脑发育过程中的变化进行了分析。对FACS分离的前体进行功能和分子差异评估。用基因工程小鼠分析了不同基因系Nf1突变对TVZ NPC特性的影响。明确了NF1视神经胶质瘤独特的时间模式和外显率反映了TVZ-NPC群组成、祖细胞增殖的时间依赖性变化以及种系Nf1突变对TVZ-NPC扩增的差异影响。
14
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 76–87, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa207
地西他滨（DAC）是FDA批准的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，用于治疗骨髓增生异常综合征。此前发现DAC对具有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的胶质瘤具有显著的抗肿瘤活性。基于这一临床前期振奋人心的实验室结果，已经启动了一项临床试验，以全面评估DAC治疗恶性胶质瘤的疗效和潜在的决定因素。作者将有活性的TERT和DNMT1分别转入IDH1突变型和野生型胶质瘤细胞系中，然后评估单独使用DAC治疗或DAC与端粒酶抑制剂联合治疗的胶质瘤细胞增殖率，并进行RNA测序、KEGG富集相关分析。研究显示DAC通过P21下调TERT，TERT和DNMT1水平是DAC治疗后反应的潜在决定因素。
15
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 10, October 2021, Pages 1680–1692, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab115
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见、恶性程度最高的原发性脑肿瘤，是最难治疗的肿瘤之一，并且对当前的药物治疗抵抗力很高。临床试验中单一药物的疗效不佳，这表明了联合治疗对于改善这些肿瘤患者的预后是非常有必要的。本文的目标是通过用溴结构域和额外末端基序（BET）蛋白抑制剂干扰GBM细胞来确定新的药物靶点，以揭示可能的敏感药物。溴结构域和额外末端基序 （BET）蛋白是表观遗传调节因子，与多种癌症中原癌基因的过度表达有关。近期的一项研究表明，一类靶向表观遗传改变的药物——BET抑制剂，似乎有希望成为新的抗肿瘤药。
本文结果表明（BETi）JQ1，一种具有出色血脑屏障（BBB）渗透性的工具药物，抑制了GBM模型中干扰素刺激基因（ISG）特征的表达，这与跨ISG的BRD4相结合。此外，由JQ1诱导的表达变化与组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）报道的特征相似。通过BETi和HDACi的组合，在降低GBM细胞活力方面显示出协同作用。
16
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 11, November 2021, Pages 1885–1897, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab092
胶质母细胞瘤细胞在肿瘤微管（TMs）的基础上组装成一个合胞通讯网络。在这里，我们报道了肿瘤细胞形成TM的能力取决于转录细胞的可塑性，并依赖于轴突引导分子的表达。此外，我们发现甲氯芬酯（MFA）会导致基于TM的空间网络结构的功能和形态丧失。这种破坏是由MFA介导的通过缝隙连接抑制细胞间胞浆传输，以及粘附和轴突引导分子信号的下调导致TM长度减少，降低细胞与细胞接触的能力。胶质母细胞瘤通信网络的丢失伴随着对替莫唑胺）TMZ）治疗反应中DNA修复所需基因上调的失败，最终导致对TMZ毒性介导的有效治疗反应。促使MFA成为FDA批准的药物，这些发现有可能将基于TM靶向治疗方法的想法从基础研究推向临床。
17
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 4, April 2021, Pages 599–610, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa264
GBM的发病率和复发率均居高不下，其中，侧脑室旁的胶质瘤患者预后更加不理想，但是其具体机制还不明确，有专家提出其中一个可能的原因是由于侧脑室富含脑脊液，包括大量调控基因以及化学物质影响肿瘤的生长以及治疗。
为了探索上述机制，作者将胶质瘤患者的脑脊液共培养的GBM细胞和正常人的脑脊液共培养的GBM细胞进行转录组测序分析。本文揭示了侧脑室旁胶质瘤患者预后差的一个可能调控机制，通过转录组测序以及体内体外验证发现SERPINA3是肿瘤患者脑脊液促进肿瘤生长的一个重要分子，并且与胶质瘤干细胞的干性维持密切相关，具体的机制还需要进一步的探索。
18
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 757–769, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa275
包括胶质母细胞瘤在内的恶性胶质瘤的特征为显著的细胞异质性，其中包括一个胶质瘤细胞亚群，可以通过整合入肿瘤微管连接的多细胞网络而变得高度耐药。结合染料染色、双光子显微镜、FACS分选、分子谱分析和基因报告研究，作者建立了一种新的功能方法来检测、分离和表征胶质瘤细胞亚群的体内网络集成。与肿瘤微管连接的胶质母细胞瘤细胞也具有更高的重新启动脑瘤生长的潜力。对肿瘤细胞巢蛋白在体内表达的长期跟踪显示，巢蛋白高亚群具有更强的肿瘤微管网络集成和更强的放射耐药。胶质母细胞瘤细胞具有高巢蛋白和网络集成，特别能够适应肿瘤微管形成增加的放疗。在一小部分神经胶质瘤细胞中，多种干细胞样特征被强烈地富集，这解释了它们特殊的弹性。
脑胶质瘤研究模型进展
01
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 770–782, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa263
条件性重编程细胞（CRC）培养方法是为了促进易衰老的正常上皮细胞和肿瘤上皮细胞的生长，包括与辐射后的成纤维母细胞共培养和添加小分子Rho激酶（ROCK）抑制剂。本研究的目的是确定这种方法是否会促进致密低级别胶质瘤细胞的培养。
作者团队尝试用改良的条件重编程细胞培养方法培养4例毛细胞型星形细胞瘤，2例神经节胶质瘤，2例粘乳头状室管膜瘤，2例间变性胶质瘤，2例难以分类的低级别神经上皮肿瘤，1例促结缔组织增生性婴幼儿神经节神经胶质瘤，1例间变性多形性黄色星形细胞瘤。
试验结果表明：含有纤维母细胞条件培养基和ROCK抑制的条件重编程法可导致大多数肿瘤细胞强劲增长。显示了条件重编程细胞培养方法具备在体外促进胶质细胞和神经胶质肿瘤细胞生长的潜力，在某些情况下可以建立长期培养和体内模型。
02
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1509–1522, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab093
端粒酶逆转录酶（TERT）对肿瘤增殖至关重要，包括低级别少突胶质瘤（LGOGs）。TERT在正常细胞中不表达，所以它也是一个治疗靶点。因此，非侵入性的TERT成像很有必要。在这里，作者研究了TERT表达与LGOGs代谢之间的关系，目的是利用这些信息进行无创磁共振波谱（MRS）的LGOGs代谢成像。
TERT表达与磷酸戊糖途径（PPP）的葡萄糖流量升高相关，与PPP的主要产物NADPH升高相关，与NADPH还原状态维持的谷胱甘肽升高相关。重要的是，通过PPP超极化[U-13C，U-2H]-葡萄糖代谢无创性地报告了患者来源LGOG细胞和原位肿瘤中TERT的表达和对TERT抑制的反应。在机制上，TERT通过sirtuin-SIRT2作用，上调葡萄糖转运蛋白GLUT1和限速PPP酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。强力霉素诱导TERT沉默的永生化人星形胶质细胞、患者来源的LGOG细胞、原位肿瘤和LGOG患者活检组织，被用来研究以确定TERT表达与糖代谢之间的机制联系。在活体细胞和原位肿瘤中检测超极化[U-13C，U-2H]-葡萄糖的能力以无创评估TERT的表达。
作者首次利用超极化[U-13C，U-2H]-葡萄糖及TERT相关的代谢变化机制进行非侵入性LGOGs成像。作者的发现给一种肿瘤永生标志物提供了新的成像方法，并有可能改进LGOG患者的诊断和治疗反应的评估。
03
文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 11, November 2021, Pages 1911–1921, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab128
溶瘤腺病毒是实体肿瘤新兴的治疗方式，但是仍有必要在临床前模型验证其效能。本文使用叙利亚仓鼠---具允许腺病毒自我复制且有免疫系统，构建颅内胶质瘤模型。作者明确仓鼠GSCs在体内能诱导肿瘤的生长，在转染溶瘤腺病毒Δ24-RGD后使Hamster GSCs 更敏感，且在体内实验发现Δ-24-RGD延长荷瘤仓鼠的生存，同时作者验证在仓鼠（据免疫系统）中存在抵抗Δ-24-RGD的免疫反应（模型）---检测了Δ-24-RGD处理后肿瘤浸润免疫细胞的含量均显著提高。随着作者为了研究免疫调控因子影响溶瘤病毒效能的作用，使用地塞米松验证仓鼠的免疫反应及其对Δ-24-RGD效能的作用，发现地塞米松能够反转Δ-24-RGD对肿瘤的抑制作用，且导致TILs减少。本文明确了一种胶质瘤荷瘤模型---将肿瘤细胞、自体免疫系统、溶瘤病毒治疗三者合一的模型，对临床移植溶瘤病毒有着重大意义。
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文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2066–2075, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab137
人源肿瘤异种移植模型（PDX）相关实验为人群临床试验提供重要信息，合理的实验设计将显著提高所提供信息的准确性。目前，尚缺乏PDX模型细胞数量及每个PDX对应动物数量选择的指导方针。本研究回顾性分析多项临床前评估常规放疗(RT)、替莫唑胺(TMZ)化疗和TMZ同步放化疗治疗胶质母细胞瘤（GBM）疗效的研究，总共涉及27株IDH野生型GBM-PDX细胞，最终估计方差分析和Cox回归的检验效能。结果显示，增加PDX细胞数量可使效应量的估计更精确和更具可重复性。检验效能≥80%，1株PDX细胞检测135天和100天的生存差异，每个治疗组分别需要6只和9只小鼠；10株PDX细胞检测135天、100天和35天的生存差异，每个治疗组每株细胞分别需要1只、2只和10只小鼠。对于样本量小的实验，Cox回归的检验效能略小于ANOVA；而对于中到大样本的实验，检测生存差异≤35天时，Cox回归的检验效能略高于ANOVA。增加PDX细胞数量和增加小鼠数量均可以提高检验效能，而前者的影响更加明显。总之，GBM临床前实验设计中使用多株PDX细胞以及合理设计每株细胞对应小鼠数量，有助于提供可靠的实验结果，并解释肿瘤间的变异。
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文献索引：Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 2, February 2021, Pages 251–263, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa231
在胶质母细胞瘤（GBM）患者中，男性和女性GBM患者的死亡率不同，女性总体生存期（OS）更长，并且比男性更有生存优势，这些性别差异所致的不良预后被认为是由激素、代谢和免疫变异导致的。在分子水平上对GBM的进一步研究已经阐明，不同性别在基因的表达方面也起着重要的作用，并影响治疗反应和预后。作者通过放射学分析明确不同性别之间之间放射基因组学差异明显，可对GBM患者实施精准个体化方案治疗。这些“性别特异性”预后模型可以用来提供对男性和女性差异的详细的跨尺度分子理解，这对建立全面的、以患者为中心的GBM患者的治疗计划具有临床意义。
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