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转移性胰腺癌:一线治疗仍存分歧,没有赢家

By Robert H. Carlson

纽约——在转移性胰腺癌的一线治疗中,除外吉西他滨单药,肿瘤医生可在至少两个联合方案中选择:FOLFIRINOX[亚叶酸、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和奥沙利铂),和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇。

多年来胰腺癌临床研究均为阴性结果,因此这两个方案被认为是重大的治疗进展。

在由西奈山医学院主办的化疗基金研讨会上,两位专家对首选方案提出了不同见解。但由于转移性胰腺癌总生存期仍很短,发言者认为没有哪个方案是“赢家”。

“我们离‘战胜’本病还很远。”Vanderbilt-Ingram癌症中心癌症研究教授和胃肠肿瘤项目内科和临床主任Jordan D. Berlin医生说,“如果我们坐这里承认其中之一是赢家,那我们就错了——这两个方案都是输家。一个失败者可能稍好于另一个,但归根结底仍然没有达到我们想要的疗效。”

“FOLFIRINOX治疗的生存优势”

即使在上述情况下,耶鲁癌症中心副主任和耶鲁大学医学院内科教授Howard S. Hochster医生提倡使用FOLFIRINOX,他说:“FOLFIRINOX治疗达到的生存期和缓解率都是前所未有的,比吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇更好。”

他引用说,由法国卫生部资助的法国PRODIGE研究,入组342例转移性胰腺癌,结果显示FOLFIRINOX无进展生存期几乎两倍于吉西他滨单药(6.4个月 vs. 3.3个月),中位生存亦有改善(11个月 vs. 8.5个月),客观缓解率分别为31.6%和9.4%(Conroy et al: NEJM 2011;19:1817-1825)。

“就我们所观察的各项指标而言,FOLFIRINOX确有优势。”Hochster说。

他指出,尽管如此,许多美国肿瘤医生起初仍因FOLFIRINOX的毒性而犹豫。“我们知道FOLFOX和FOLFIRI的毒副反应没那么严重,但3个(化疗)药物合用可能是一个大问题。但现在,大家对应用FOLFIRINOX已经更坦然。”

他指出,该方案在毒性方面确实有劣势,包括腹泻和中性粒细胞减少性发热——“但除去较大的毒副反应,FOLFIRINOX让患者感觉良好的时间更长。”Hochster说,称这是“晚期胰腺癌‘合适患者’的标准治疗。”

“合适”并不是一个限定词,他补充到。

“根据我们在耶鲁大学的经验,体力状态评分为1甚至2的患者,甚至有些70、80多岁高龄的患者都能接受我们所改良的FOLFIRINOX方案治疗。”Hochster说,耶鲁的一项研究使用了改良的FOLFIRINOX方案,推注5-FU和伊立替康剂量降低25%,并增加培非格司亭,使方案更易耐受。

“对体力状态评分良好,FOLFIRINOX是更好的选择,即使对于体力状态评分临界的患者,适当改良后仍是可行的。”

Hochster总结他的发言时说,对他而言真正的问题是哪种方案是联合新药和生物制剂的最佳平台:“根据我的经验,我不认为吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案耐受性更好,尽管我们还没有足够的数据证明这一点。但是,具体情况可能会有所不同,对于一个有较多副作用诸如腹泻的生物制剂,与FORLFIRINOX联合可能就不太可取。”

协同作用

Berlin被分配的任务是说明吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇的相对优势,但他说,由于他与白蛋白结合型紫杉醇的制造商Celgene公司存在利益关系,因此直到最后一分钟,他都以为自己会被分配到支持FOLFIRINOX的一方。

“我拿Celgene公司很多钱,我也喜欢。”他诙谐地说,“让我们面对现实,在此我可能有利益冲突。”

不管怎样,Berlin表示,吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇之间的协同作用得到了两项临床研究证据的支持,尽管他们指出的是两种不同的机制。

为了支持该方案的有效性,他列举了由Celgene公司赞助的III期研究MPACT,入组863例胰腺癌患者,比较吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨单药。研究表明联合用药的总生存期、无进展生存期和缓解率更高,虽然周围神经病变和骨髓抑制的发生率增加(Von Hoff et al: NEJM 2013;18:1691-1703)。

Berlin指出,在MPACT研究中,研究者评估的吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇缓解率为29%,与在PRODIGE研究中FOLFIRINOX 31%的缓解率十分接近。他指出,两项研究的结果相当,因为患者队列之间有许多相似之处,包括中位年龄、性别和分期,而且所有患者都是IV期。

也有不同之处:MPACT允许体力状态评分为2的患者,虽然仅占本研究患者的10%以下;允许75周岁以上患者;并且是全球性的,而PRODIGE只在法国进行。

但毒副反应没有明显差别,Berlin说:“人们幻想,两者在毒性上存在差异,且吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇毒性更低,因此更易联合应用,我们也理所当然的认为三药较四药方案更易于执行。但是,正如FOLFIRINOX可以改良,吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇也可能需要改良。”

合理化

Berlin感到遗憾的是,研究人员总是倾向于提前做出合理联合方案的决策,而不是真正依据科学:“他们会说,‘这个药和铂有协同作用,因此应该和FOLFIRINOX联合应用,’或者‘这个药和伊立替康有协同作用,所以应该使用这个药。’”

“那在过去经常发生。”Berlin在后续采访中解释道,“每个人都是把自己的药物与吉西他滨联合,无论是否有数据支持,因此我们做了很多结果为阴性的 ‘吉西他滨联合某药’的研究,包括我在内。”

当研究人员向化疗联合靶向药物和生物制剂前进时,在选择最佳化疗方案时应保持谨慎态度,他说:“对这些随机临床试验,我们本应但却未进行更多的分析。我们应该与在实验室工作的基础科学家探讨。他们可以解释很多事情,例如,他们可能对发布过但未没有发表过的、阴性结果的研究知道的更多。”

Berlin最后承认,这次辩论他可以支持任何一方。“FOLFIRINOX可能是一个更好的方案——数据显示该方案更好,而且说实话,我也经常用FOLFIRINOX,改良的FOLFIRINOX在美国和欧洲的组间临床试验中是标准方案。”

但是如果患者的体力状态评分很差,他说,他会选择吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇;在没有安全性或有效性数据的情况下,FOLFIRINOX能否用于75岁以上患者值得商榷。

先进的对比相对不足的医疗状态

Berlin在他的发言中冒险提到在医疗发达国家开展临床研究较欠发达国家具有优势。PRODIGE研究的患者均在法国治疗,而MPACT研究的患者来自北美、欧洲的一些国家、澳大利亚以及——为了阐明他的观点——俄罗斯和乌克兰。

“俄罗斯贡献了大量患者,我们知道他们支持治疗的基础设施水平不如我国或者法国。法国是一个现代化的国家,拥有优秀的医疗保健系统和现成可用的支持措施,而俄罗斯还在发展中。这不是对俄罗斯医生的控诉,但他们的资源较为有限,可以获得的支持治疗措施不足,包括生长因子,从而无法调整剂量。”

他在演讲后表示,在具有较高毒性药物的试验中,理论上患者可能需要更多的配套措施,如生长因子。如果支持治疗不足,更多的患者将离开研究,剂量调整越多药物曝露水平越低,并可能对结果产生影响。

在另一方面,低毒性药物,如吉西他滨需要的支持性措施更少,在不同国家之间进行没有影响或影响有限,他提醒到:“没有数据来支持我刚才说的。这是理论上的。”


Oncology Times:
25 December 2014 - Volume 36 - Issue 24 - p 73-74.
Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins?

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