胡夕春教授、张剑教授解读：阿贝西利（abemaciclib）中国I期研究结果 | 2020 AACR...

CDK4/6抑制剂阿贝西利单药用于中国晚期或转移性肿瘤患者已初步显示出良好的疗效及安全性。

2020年美国癌症研究协会（AACR）年会的第二场在6月22日-24日以线上虚拟形式召开。会议上公布了众多新药新方案的最新研究结果，肿瘤进展又迎来一轮新爆发。其中，CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）单药用于中国晚期或转移性肿瘤患者的I期研究结果公布引起国内专家的关注。因此“医学界”有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授对研究结果进行解读。

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CDK4/6抑制剂治疗时代降临，

中国患者寻求更多治疗证据

对于HR+/HER2-的乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准治疗方案。既往研究发现，在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂可以明显提高这类人群的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS），甚至做到总生存期（OS）延长。阿贝西利是礼来公司自主研发的一种CDK4/6抑制剂，2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准多项适应证，单药或联合内分泌治疗用于HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。

胡夕春教授谈到：

“

阿贝西利既往I期研究中纳入人群的主要是高加索人群。我们知道东方与西方人群特征存在一定的差异，药物疗效可能也有区别。为评估阿贝西利在中国人群的耐受性和安全性，以及给其在国内获批上市提供更充足的证据，我们开展了这项研究。

”

阿贝西利I期研究，展现一定疗效且安全

这是一项多中心、开放标签、I期研究，纳入中国晚期或转移性实体肿瘤患者（主要为HR+/HER2-乳腺癌），随机接受阿贝西利150mg或200mg口服治疗，一天两次，28天为一周期。这项研究共纳入了25例患者，150mg队列及200mg队列分别为12例和13例。患者中位年龄为54岁，既往接受过的中位治疗线数为4次（1-7次），入组患者属于多线耐药后临床上较难治的类型。

表1  患者基线特征

结果显示，阿贝西利及其两个主要活性代谢产物（LSN2839567和LSN3106726）的药物代谢（PK）特征与既往非中国人群研究中观察到的结果相似。共有2例患者达到部分缓解（PR），ORR为8%，其中1例的缓解得到确认。总人群的疾病控制率（DCR）为68%。这意味着，经过多线系统性治疗耐药的人群使用阿贝西利治疗仍可以达到可观的疾病控制，为后线保底治疗提供新选择。

表2  阿贝西利I期研究的疗效结果

安全性方面，患者整体的耐受性良好，绝大部分治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级。常见的TRAEs（发生率≥25%）包括腹泻、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、食欲减退、血肌酐升高、萎靡不振、贫血、血小板计数减少、恶心、丙氨酸转氨酶升高及咳嗽。4例患者因不良事件终止治疗。

表3  阿贝西利的3级及以上TRAEs发生情况

张剑教授：

“

研究发现在中国患者中的安全性和PK特征与既往在非中国人群研究中获得的结果相似，没有发现在研究以外的非预期的相关不良事件。在150mg和200mg两个剂量队列中的安全性与其他研究报道的安全性数据一致，即150mg或200mg阿贝西利剂量水平（口服，每12小时1次）耐受良好，观察到初步抗肿瘤活性，为在中国患者中进一步研究提供了支持。

”

三种CDK4/6抑制剂不可等同，

阿贝西利拥有独特优势

国内外在研或上市的CDK4/6抑制剂种类繁多，除了阿贝西利外，还有哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）等。不同于其他两种CDK4/6抑制剂，与CDK6相比，阿贝西利对CDK4具有更高的选择性（是CDK6的14倍）。CDK4主要受周期蛋白D1催化，对于乳腺肿瘤细胞的增殖起到了关键的作用，而CDK6主要受周期蛋白D3催化，与造血系统相关，因此阿贝西利在强效抑制肿瘤细胞增殖的同时血液学毒性较小。

张剑教授：

“

基于阿贝西利的机制特征，它对中性粒细胞减少等造血系统抑制程度较轻，可以长期、持续地服用。这在阻滞肿瘤细胞增殖周期、诱导细胞衰老和凋亡中起到很重要的作用，因此对肿瘤可能会有长期抑制的效果。从临床研究结果来看，阿贝西利单药治疗的有效率约为20%，也进一步佐证了这一点。

另外，阿贝西利的服用方式为每天两次，与其他CDK4/6抑制剂有所不同。由于其血液学毒性较弱，因此可以不间断地连续服用，相比之下，其他CDK4/6抑制剂采用连服3周再停药一周的给药方式。

此外，阿贝西利还可以透过血脑屏障，在颅内胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出很好的延长生存作用，同时对包括中枢神经系统在内的转移性肿瘤都显示出良好的治疗效果。

”

张教授提到，胡夕春教授和江泽飞教授共同牵头的阿贝西利的III期临床研究MONARCH plus结果于2019年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上报道。该研究证实阿贝西利是第一个，也是目前唯一的以中国患者为主获得PFS延长的CDK4/6抑制剂。基于此项研究和该I期研究的数据，已向国家药品评审中心（CDE）申报，期待尽快在我国获批上市，造福更多中国患者。

阿贝西利挑战高风险的早期乳腺癌，

显著降低复发或死亡风险

除了对晚期或转移性乳腺癌，阿贝西利近期在早期乳腺癌治疗中也取得重大突破。6月16日，礼来公司宣布阿贝西利联合标准内分泌治疗高风险的HR+/HER2-早期乳腺癌III期Monarch E研究达到了无侵袭性疾病生存（iDFS）主要终点：与标准辅助内分泌治疗（ET）相比，阿贝西利联合ET显著降低了乳腺癌复发或死亡的风险。这可说是早期乳腺癌的辅助治疗的里程碑事件。

对此，胡夕春教授说道：

“

国际专家认为，三种CDK4/6抑制剂之间比较相似，在指南用药上也常作为同类等级的推荐。不过，从机制上来说三种药物对CDK4/6的抑制作用确实有不同之处。从临床研究结果来看，针对不同的纳入患者特征，各药也取得了不同的结果。比如，哌柏西利联合辅助内分泌疗法用于治疗HR+/HER2-早期乳腺癌III期PALLAS研究不太可能达到无侵袭性疾病生存期的主要终点，而阿贝西利在高危人群中却得到了阳性结果。这提示我们CDK4/6抑制剂只对高危的早期乳腺癌患者辅助治疗有着重要地位，但不是对所有HR+患者都有获益。

临床上，我们选择用药一定要严格按照循证医学证据，目前对于高风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，我们应该选择阿贝西利联合内分泌药物进行辅助治疗。

”

最后，胡夕春教授分享了自己对中国肿瘤药物临床研究的开展经验。“国内的新药临床试验研发火热，在很多研究中我们甚至做到了国际领跑的地步。我认为，虽然中国临床试验水平与国际相近，但是国内研究还有许多值得改善的地方。比如在药物的严重不良事件方面，我们报道的比较少。”

参考资料：

[1]Z. Jiang，X. Hu，Q.Zhang. et al. A Phase III Trial of Abemaciclib plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) or Fulvestrant (F) for Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (ABC).2019 ESMO LBA 25

[2]Xichun Hu, Nong Yang, Jian Zhang, et al. A phase 1 study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers. 2020 AACR. Abstract CT164

[3]https://www.nasdaq.com/articles/eli-lilly-reports-positive-results-from-interim-analysis-of-phase-3-monarche-study-2020-06

[4]https://www.businesswire.com/news/home/20200529005610/en/Pfizer-Update-Phase-3-PALLAS-Trial-IBRANCE%C2%AE

专家简介

胡夕春教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，临床试验机构常务副主任，博士研究生导师

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

上海市化疗质控中心主任

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

张剑教授

复旦大学附属肿瘤医院两委委员、肿瘤内科行政副主任/一期病房医疗主任

医学博士/研究生导师

上海市肿瘤化疗质控中心秘书

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员