述评|局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望——李国新 赵丽瑛

引用本文

李国新, 赵丽瑛. 局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(3): 327-334. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220215-00081.

李国新教授

作者

李国新 赵丽瑛

通信作者：李国新

作者单位

南方医科大学南方医院普通外科，广州

摘  要

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，局部进展期胃癌肿瘤负荷大，多存在微小转移病灶，复发风险高。“D₂根治术+围手术期治疗”的综合治疗逐渐成为局部进展期胃癌的标准治疗模式。近年来，放疗、靶向治疗、尤其是免疫治疗应用于局部进展期胃癌的围手术期治疗探索不断取得突破。笔者深入分析国内外相关研究进展，系统阐述局部进展期胃癌围手术期治疗的现状和展望。 

关  键  词

胃肿瘤；  局部进展期； 围手术期治疗； 联合治疗； 辅助治疗； 新辅助治疗

中国是全世界胃癌发病率和病死率最高的国家，年2020中国新发病例47.9万人，新发死亡病例37.4万人，在全世界占比分别为43.9%和48.6%^［1］。同为胃癌高发地区，日本与韩国新发病例以早期胃癌为主，而中国则以进展期胃癌为主^［2］。按照美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合制订的第8版胃癌cTNM分期，局部进展期胃癌的临床分期包括cT1~2N+M0期或cT3~4b任意NM0期。高级别临床研究结果显示：D₂根治术能有效减少局部复发和提高患者生存率^［3‑5］。中国临床肿瘤学会（CSCO）和日本胃癌学会（JGCA）的胃癌治疗相关指南均推荐进展期胃癌行D₂根治术^［6‑7］。近年来，西方国家也逐渐把D₂淋巴结清扫作为治疗局部进展期胃癌的推荐手术范围。CLASS‑01研究比较传统开腹手术与腹腔镜手术的安全性与肿瘤学疗效。该研究为腹腔镜远端胃癌D₂根治术的可行性提供全世界首个高级别证据，使腹腔镜微创手术成为进展期胃癌可选择的手术方式之一^［8］。

尽管合适的手术范围与方式已经逐渐明确，但局部进展期胃癌患者术后复发风险高。因此，能否通过围手术期治疗进一步降低患者术后复发风险成为近20年来的研究热点，多项大型随机对照研究进行不同治疗方案与治疗时机探索。由于研究结果不尽相同，东西方国家对于局部进展期胃癌的围手术期治疗也存在差异。在D₂淋巴结清扫的手术范围逐渐确立以后，局部进展期胃癌围手术期治疗模式的探索可分为以下3个方面：术后辅助化疗与放化疗、新辅助化疗与放化疗、靶向与免疫治疗。笔者深入分析国内外相关研究进展，系统阐述局部进展期胃癌围手术期治疗的现状和展望。

一、局部进展期胃癌的术后辅助化疗与放化疗

（一）局部进展期胃癌的术后辅助化疗

亚洲日本开展胃癌术后辅助化疗的临床研究较早，ACTS‑GC研究及JACCRO GC‑07是代表性研究^［9‑10］。2011年发布的ACTS‑GC研究共纳入1 059例行D₂根治术且术后病理学检查为Ⅱ期或Ⅲ期的胃癌患者，随机分配至观察组或S‑1化疗组，该研究结果显示：与观察组比较，S‑1化疗组患者的5年疾病无进展生存率（65.4%比53.1%，HR=0.65，95%CI：0.54~0.80）和5年总体生存率（71.7%比61.1%，HR=0.67，95%CI：0.54~0.83）均显著升高^［9］。进一步亚组分析结果显示：术后单药S‑1辅助化疗能为Ⅱ期或ⅢA期患者带来生存获益，但不能改善ⅢB期患者的生存情况^［9］。

Ⅲ期胃癌患者术后辅助化疗中联合用药能否进一步改善生存？为回答该问题，日本进一步开展JACCRO GC‑07研究，比较S‑1联合多西他赛与单药S‑1辅助治疗D₂根治术后Ⅲ期胃癌患者的疗效。该研究纳入915例术后病理学分期Ⅲ期胃癌患者， 1∶1随机分为单药S‑1化疗组或S‑1联合多西他赛化疗组，研究结果于21年20发布：与单药S‑1化疗组比较，S‑1联合多西他赛可显著改善患者3年疾病无复发生存率（67.7%比57.4%，P=0.000 8）和3年总体生存率（77.7%比71.2%，P=0.007 6）^［10］。因此，日本推荐S‑1联合多西他赛方案为D₂根治术后Ⅲ期胃癌患者术后辅助化疗的新标准。

CLASSIC是一项亚洲多中心随机对照3期临床研究，共纳入1 035例D₂根治术后Ⅱ~ⅢB期胃癌患者，1∶1随机分配至术后观察组或术后XELOX辅助化疗组，结果显示：与观察组比较，术后XELOX辅助化疗可显著改善患者5年无病生存率（68%比53%，P<0.000 1）和5年总生存率（78%比69%，P=0.001 5）；且亚组分析结果显示：XELOX辅助化疗带来的生存获益在不同分期、国家、年龄患者中均一致性存在^［11］。2018年韩国学者回顾性分析XELOX方案与单药S‑1用于胃癌D₂根治术后辅助治疗的临床疗效，结果显示：与单药S‑1比较，XELOX方案在pⅢA、pⅢB、pⅢC期患者中的疗效更为显著^［12］。CLASSIC研究确立了XELOX方案作为D₂根治术后Ⅱ期或Ⅲ期胃癌辅助化疗的地位，获得美国国立癌症综合网络（NCCN）指南及CSCO指南的一致推荐。

我国季加孚教授和沈琳教授牵头开启的RESOLVE研究是一项全国多中心、三臂、随机、开放性3期临床试验，共纳入1 049例cT4aN+M0期或cT4bNxM0期的胃癌或食管胃结合部腺癌患者，按1∶1∶1随机分配至D₂根治术+XELOX辅助化疗组、D₂根治术+SOX辅助化疗组、SOX术前化疗+D₂根治术+SOX术后化疗组^［13］。该研究结果显示：术后XELOX辅助化疗组与SOX辅助化疗组的3年无病生存率比较，差异无统计学意义（51.1%比56.5%，P=0.170）；围手术期SOX化疗组患者的3年无病生存率高于术后XELOX辅助化疗组（59.4%比56.5%，P=0.027）。RESOLVE研究证实了术后辅助化疗中SOX方案不劣于XELOX方案，且SOX新辅助化疗可进一步提高患者的无病生存率，为中国进展期胃癌患者的治疗提供高级别证据，被中国胃癌诊治专家指南作为Ⅰ级证据录入^［6］。

高度微卫星不稳定或错配修复缺陷患者是一类特殊人群，在局部进展期胃癌的相关研究中，一项多中心Meta分析纳入新辅助化疗的MAGIC研究和术后辅助化疗的CLASSIC、ARTIST和ITACA‑S研究，探索高度微卫星不稳定患者的预后和接受围手术期化疗的价值，结果显示：对于局部进展期可手术切除的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定患者，与术后辅助化疗比较，单纯手术预后更佳^［14］。2021版的CSCO指南将该类型患者单列，且对术后治疗不作推荐，推荐患者参加相关临床试验。

（二）局部进展期胃癌的术后辅助放化疗

与亚洲国家不同，欧美国家在早期多行D₁或D₀胃癌切除术，因此，其临床研究设计多为术后化疗联合放疗。2012年发表的北美INT‑0116研究结果奠定了胃癌术后辅助放化疗的地位，该研究纳入1991―1998年559例T3期或T4期可手术切除的胃癌患者，随机分配至手术组或者手术+术后放化疗组（放疗+氟尿嘧啶），结果显示：手术+术后放化疗组3年中位疾病无复发生存时间（27个月比19个月，P<0.001）和3年中位总体生存时间（35个月比27个月，P=0.004 6）均显著优于单纯手术组^［15］。基于该研究结果，术后同步放化疗被NCCN胃癌指南推荐用于局部进展期胃癌术后辅助治疗。然而，该研究中行D₂淋巴清扫术患者仅9.6%，绝大多数患者手术范围为D₁（36%）和D₀（54%），因此，该研究结论并不适合行D₂淋巴结清扫患者。

在亚洲国家，“D₂根治术+术后辅助化疗”常规推荐用于局部进展期胃癌患者的治疗，在此基础上，放疗能否进一步改善生存？韩国ARTIST研究比较D₂根治术+XP与D₂根治术+XP+放疗的疗效，两组3年无病生存率比较，差异无统计学意义（74.2%比78.2%，P=0.086 2）^［16］。ARTIST‑Ⅱ研究比较针对淋巴结阳性患者的D₂根治术+SOX与D₂根治术+SOX+放疗的疗效，两组患者3年无病生存率比较，差异无统计学意义（74.3%比72.8%）^［17］。上述2项临床研究证实，在D₂淋巴结清扫术+两药辅助化疗的基础上，增加放疗不能进一步改善患者生存。同时也提示，前述INT‑0116研究术后辅助放化疗获益的主要原因可能来自该研究中患者手术中淋巴结清扫范围不足。

基于多项大型随机对照研究结果（表1），对于局部进展期胃癌患者，D₂根治术后辅助化疗可显著改善生存，S‑1、S‑1+多西他赛、SOX、XELOX均为可选择的化疗方案。对于D₂根治术后Ⅲ期胃癌患者，两药联合化疗比单药化疗疗效更好。目前，各大指南均推荐局部进展期胃癌术后接受辅助治疗。在术后化疗基础上增加放疗，可提高D₁或D₀清扫范围患者的生存率，但不能进一步改善D₂根治术后患者生存。

二、局部进展期胃癌的新辅助化疗与放化疗

新辅助治疗是指术前给予化疗或放疗等，旨在降低肿瘤临床分期、提高R0切除和病理学缓解程度、改善患者预后。新辅助化疗有消灭微小转移、减少术后复发等潜在优势。术前肿瘤血管更丰富，给药更容易通过血管进入肿瘤内部，并可增加放疗敏感性。术前新辅助放疗更容易针对肿瘤定位，放射容积更精准，从而减少不良反应等。局部进展期胃癌淋巴结转移和术后复发风险高，且术后辅助放化疗的疗效瓶颈已难以突破。因此，针对局部进展期胃癌，许多国家开展了一系列新辅助化疗或放化疗研究。

（一）局部进展期胃癌的新辅助化疗

欧洲MAGIC研究在2006年首先报道了胃癌新辅助治疗相关数据，该研究纳入503例cⅡ期或cⅢ期的胃癌或食管胃结合部癌患者，1∶1随机分配至单纯手术组或新辅助化疗组（ECF+手术+ECF），结果显示：新辅助化疗组的5年总体生存率（36%比23%，P=0.009）和3年疾病无进展生存率（38%比26%，P<0.001）均高于单纯手术组，且并发症发生率比较，差异无统计学意义（46%比45%，P>0.05）^［18］。2011年发表的FNCLCC/FFCD研究纳入224例胃或食管胃结合部癌患者，随机分配至单纯手术组或两药新辅助化疗组（CF+手术+CF），结果显示：接受新辅助化疗的患者在R₀切除率、无病生存率、总体生存率均获益显著^［19］。此研究进一步证实新辅助化疗在局部进展期胃癌的有效性。MAGIC研究结果奠定了欧洲ECF新辅助化疗的基础，曾被NCCN指南优先推荐。

2019年发布的FOLT4‑AIO研究头对头比较新辅助FLOT方案与ECF/ECX方案的疗效，共纳入716例cT2~4NxM0期或者cTxN+M0期的胃或食管胃结合部腺癌患者，随机分为FLOT组（FLOT+手术+FLOT）和ECF/ECX组（ECF/ECX+手术+ECF/ECX），结果显示：与ECF/ECX组比较，FLOT组患者的R₀切除率更高（85%比78%，P=0.016），3年疾病无进展生存时间（30个月比18个月，P=0.004）和5年总体生存时间（50个月比35个月，P=0.012）均显著延长^［20］。基于FLOT4‑AIO研究，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和NCCN指南均将FLOT方案作为局部进展期胃癌围手术期治疗推荐方案，并且删除对ECF方案的推荐。

在亚洲国家，21年20韩国PRODIGY 3期临床研究结果显示：与术后S‑1辅助治疗比较，术前增加DOS三药化疗（多西他赛+奥沙利铂+S‑1）后患者的3年疾病无进展生存率提升6%（60%比66%，P=0.022 7），且安全性可耐受，因此，DOS新辅助化疗序贯手术及S‑1辅助化疗也被视为治疗选择之一^［21］。我国RESOLVE研究亦证实相对于术后XELOX辅助化疗，给予SOX新辅助化疗，患者总体生存更好^［22］。目前正在开展的RESOLVE2研究，则进一步探索相对于术前SOX两药化疗，术前DOS（多西他赛+奥沙利铂+S‑1）三药新辅助化疗是否可进一步改善患者生存。新辅助化疗究竟是三药更好还是两药更好，RESOLVE2研究将提供高级别证据支持，非常值得期待。

（二）局部进展期胃癌的新辅助放化疗

2012年发布的CROSS研究评估了新辅助放化疗在局部进展期胃癌的疗效，该研究纳入366例可切除食管或食管胃结合部癌患者，随机分配至术前放化疗组（卡铂+紫杉醇+放疗）与单纯手术组，其结果显示：术前放化疗能显著提高R₀切除率（92%比69%，P<0.001），且中位生存时间显著延长（49.4个月比24.0个月，P=0.003）^［23］。尽管该研究纳入部分食管癌患者，且研究设计的对照组仅为单纯手术，不符合目前常规治疗策略，但是研究结果提示新辅助放疗或可改善患者生存。全世界多中心TOPGEAR研究共纳入120例胃或者食管胃结合部癌患者，评估在ECF新辅助化疗的基础上增加放疗是否可改善生存，中期结果提示术前放化疗较单纯化疗并未显著增加不良事件的发生，生存结果尚在随访中^［24］。此外，正在进行中的CRITICS‑Ⅱ研究（NCT02931890）和我国中山大学肿瘤防治中心牵头的5010研究（NCT01815853）等的结果将为术前放化疗在局部进展期胃癌的疗效验证提供更多高级别循证医学证据。

在手术+术后化疗的基础上，增加新辅助化疗可进一步改善患者的疾病无进展生存情况，在新辅助化疗基础上再增加新辅助放疗是否可进一步改善生存，仍需上述几项随机对照研究结果验证。鉴于多项临床研究结果（表2），新辅助治疗的地位日益提高，2021版NCCN指南推荐临床分期在cT2及以上、任何N、M0期的可切除胃或食管胃结合部癌患者行新辅助化疗（ⅠA级证据），优选方案为：FLOT方案或FOLFOX方案或XELOX方案，对术前放化疗亦给予推荐（2B级证据）。在我国，2021版CSCO指南对于cⅡ期或cⅢ期的食管胃结合部癌推荐新辅助化疗（ⅠB级证据）或新辅助放化疗（ⅠB级证据），对于cⅢ期非食管胃结合部癌推荐新辅助化疗（ⅠB级证据），新辅助化疗方案推荐SOX方案（ⅠA级证据）。

三、局部进展期胃癌的围手术期靶向和免疫治疗

靶向治疗在胃癌的应用进展缓慢，目前尚无高级别循环医学证据显示靶向或免疫治疗在局部进展期胃癌的有效性，相关研究仍在不断探索中。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达可能是胃癌的独立不良预后因素^［22］。2010年发布的ToGA研究首次证实了曲妥珠单克隆抗体治疗晚期胃癌的有效性，开启了晚期胃癌的靶向治疗时代^［25］。HER2阳性局部进展期胃癌靶向治疗的疗效评价仍在进行，西班牙的NEOHX研究是一项单臂2期临床研究，纳入36例患者，术前和术后均给予曲妥珠单克隆抗体+XELOX治疗，结果显示：31例患者施行手术，其R₀切除率为90%，病理学完全缓解率为9.6%，中位生存时间达79.9个月^［26］。德国的HER‑FLOT也是单臂2期临床研究，初步结果提示采用曲妥珠单克隆抗体联合FLOT方案后病理学完全缓解率可达22.2%^［27］。PETRARCA‑AIO是一项2/3期随机对照临床研究，评估FLOT联合曲妥珠单克隆抗体和帕妥珠单克隆抗体（双靶）在HER2阳性局部进展期胃或食管胃结合部腺癌围手术期的疗效，年2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布其结果显示：与FLOT+手术+FLOT治疗比较，FLOT+双靶+手术+FLOT+双靶治疗能显著提升病理学完全缓解率（35%比12%），但不良反应更严重，特别是腹泻和WBC减少，其长期生存结果仍然需要等待。日本学者正在开展的JCOG1301研究则旨在评估曲妥珠单克隆抗体联合S‑1和顺铂新辅助化疗治疗HER2阳性潜在可切除的腹主动脉旁淋巴结转移或腹腔干周围有融合淋巴结转移的胃癌患者的疗效^［28］。除了靶向HER2药物，抗血管生成药物如贝伐珠单克隆抗体、雷莫芦单克隆抗体等也陆续进入局部进展期胃癌围手术期的临床研究中，期待后续结果公布。

近年来，免疫治疗不断改变胃癌治疗格局，从三线到一线，再到围手术期治疗，免疫治疗在胃癌中的疗效探索不断前移。CheckMate‑649研究率先确立纳武利尤单克隆抗体联合化疗在晚期胃癌一线治疗的地位^［29］。针对HER2阳性患者的KEYNOTE‑ 811研究中期分析数据显示：试验组（化疗+曲妥珠单克隆抗体+帕博利珠单克隆抗体）显著改善患者客观缓解率（74.4%比51.9%，P=0.000 06），表现出非常有前景的疗效^［30］。局部进展期胃癌免疫治疗的相关研究均在进行中，尚未见大型随机对照研究数据公布。日本的ATTRACTION‑05研究旨在评估纳武利尤单克隆抗体联合SOX或XELOX方案用于D₂根治术后pⅢ期胃癌或食管胃结合部癌辅助治疗的疗效和安全性，目前正在随访中，期待结果公布^［31］。KEYNOTE‑585研究探索免疫治疗在围手术期治疗的价值，旨在评估术前给予帕博利珠单克隆抗体联合化疗（XP/FP/FLOT）对比安慰剂联合化疗围手术期治疗局部进展期胃癌或食管胃结合部癌的疗效及安全性，目前正在入组中，结果备受期待^［32］。此外，21年20ASCO大会公布多项术前免疫检查点抑制剂联合化疗治疗局部进展期胃癌的Ⅱ期探索性临床研究的初步数据，其病理学完全缓解率为10%~30%（表3）。在免疫联合放化疗方面，一项免疫治疗+化疗+放疗新辅助治疗胃癌的探索性研究报道的病理学完全缓解率则高达42.1%（表3）。同时，笔者正在牵头进行一项多中心、Ⅱ期、随机对照的术前免疫联合化疗新辅助治疗进展期胃癌的临床研究（NICE研究），主要研究终点为术后病理学缓解率，入组患者均需完成腹腔镜探查与脱落细胞学检查，确认P0并且 CY0后方可入组，入组患者同时包括PD‑L1阳性患者、EBV阳性患者和高度微卫星不稳定患者，有望在2022年完成PD‑L1阳性患者群的入组。

四、结语

纵观局部进展期胃癌的治疗进展，在手术方面，D₂淋巴结清扫已经成为局部进展期胃癌的标准手术方式。在围手术期化疗方面，首先明确术后辅助化疗地位，在“D₂根治术+术后辅助化疗”达到疗效瓶颈后，发现新辅助化疗可进一步改善患者疾病无进展生存率，从而确立新辅助化疗在围手术期治疗中的地位。围手术期放疗方面，D₂根治术+术后辅助化疗基础上再行放疗不能进一步改善生存，新辅助放疗的疗效仍在验证中，未来将进一步明确放疗在局部进展期胃癌中的作用。在靶向和免疫治疗方面，多个备受期待的Ⅲ期临床研究均正在进行中，已经发布的Ⅱ期临床研究结果显示HER2可能是最具潜力的治疗靶点。免疫治疗的疗效也得到初步体现，免疫联合放疗显示出较好的潜力。

未来，新辅助治疗在局部进展期胃癌的治疗地位或将进一步提升，免疫及靶向治疗也很有可能获得突破性进展，进一步细化治疗方案与模式，寻找最佳组合和治疗时机，甚至免疫治疗与放化疗的先后治疗顺序等都是未来研究方向。胃癌的异质性强，肿瘤的分子特征也是影响局部进展期胃癌疗效和预后的重要因素，未来研究的设计也需要更加精准地将肿瘤分层。笔者相信：随着药物研发的飞速进展和临床试验的广泛开展，局部进展期胃癌患者的生存有望得到进一步改善。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com