在2019年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）上，拓麦有幸采访了江苏省人民殷咏梅教授，就近两年乳腺癌领域的最新进展做了介绍。
Q1：本次大会乳腺癌专场报道的Margetuximab新型靶向药横空出世，那么它与其他药物在作用机制上有何区别？
本次大会报道的Margetuximab新型靶向药物是用于经治的HER2阳性的转移性乳腺癌。该药在曲妥珠单抗的基础上，同时优化了Fc结构域，以增强免疫系统的参与。
曲妥珠单抗的功能区分为两个部分，一部分为能特异性结合HER2阳性的乳腺癌细胞的胞外区域，从而阻断信号通路的传导；另一部分为Fc结构域可以与NK细胞等免疫细胞表面FcR结合，介导ADCC效应。而Margetuximab优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力，增强它的抗HER2效应。
SOPHIA研究作为一项前瞻性的研究，试图探索Margetuximab对于具有CD16A特定基因的HER2患者疗效预测。结果表明266名M组患者的PFS较270名T组患者延长（5.8月 vs 4.9月, HR=0.76, p=0.033），其中对于CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因的患者PFS延长更为显著（6.9月 vs5.1月, HR=0.68, p=0.005）。
Q2：SOPHIA研究提示对于经治乳腺癌患者Margetuximab联合化疗疗效优于曲妥珠联合化疗，未来临床中Margetuximab联合化疗方案是否会成为优先选择？
晚期乳腺癌抗HER2治疗的十年，取得了长足的进步。CLEOPATRA研究证实在转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗中，在多西他赛联合曲妥珠单抗基础上加入帕妥珠单抗的“双靶方案”较对照组（多西他赛+曲妥珠单抗）提高16.3个月（HR 0.69；95%CI 0.58-0.82），中位OS高达57.1个月，按照此趋势1/3晚期患者或将实现十年生存。未来，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的“双靶方案”将是治疗转移性HER2阳性乳腺癌的首选方案。
二线治疗中，T-DM1的关键性III期临床研究——EMILIA研究证实：与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的中位无进展生存（9.6个月比6.4个月，风险比：0.65，P＜0.001）和总生存（30.9个月比25.1个月，风险比：0.68，P＜0.001）均显著延长，毒性较拉帕替尼联合卡培他滨组低，总体耐受性良好。基于此，无论是国内还是国外指南，皆将T-DM1作为转移性HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。
三线治疗方面，Margetuximab新型靶向药横空出世。SOPHIA研究证实：对于CD16A 158F基因分型的患者，无论是PFS还是OS都可以看到良好的疗效，同时改造后的FC结构域与曲妥珠单抗相比，并没有增加不良反应的发生，这也是后线治疗需要特别关注的。今年年底待最终OS数据公布时，或许会给HER2阳性乳腺癌患者三线治疗带来一个更好的标准治疗方案。
Q3：您如何评价PHENIX研究和NALA研究？
PHENIX是一项双盲、多中心、随机3期试验，患者按照2:1随机分组至吡咯替尼+卡培他滨（n=185）组或安慰剂+卡培他滨（n=94）组。对于经曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的中国HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月），同时本研究的亮点在对于接受安慰剂+卡培他滨治疗期间进展的患者，仍可以从吡咯替尼治疗中获益，客观缓解率（ORR）为38%，中位PFS为5.5个月。本研究给我们的启示是吡咯替尼单药未来是否有可能作为临床应用的基础。
NALA研究是一项全球、随机、开放的III期研究，在既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2+MBC患者中，评估Neratinib(一种不可逆的泛HER2 TKI) + 卡培他滨(N+C组) vs 拉帕替尼(一种可逆的双靶点HER2TKI) + 卡培他滨(L+C) 的疗效。结果显示Neratinib+卡培他滨组PFS和OS相对于对照组表现出统计学差异。另外，本研究中不可忽视的一点是3级以上的腹泻发生率较高，但可通过洛哌丁胺处理控制，仅3%~4%的患者因腹泻停药，总体来说NALA研究对于临床后线治疗有借鉴意义。
殷咏梅 教授
主任医师、博士生导师
江苏省人民医院肿瘤科
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专业委员会副主任委员
中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会（CBCS）常务委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
卫生部特殊药品管理和临床合理应用项目培训专家
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事会理事
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