三药化疗是转移性结直肠癌（mCRC）领域的研究热点之一。在未经选择的mCRC中，TRIBE研究证实FOLFOXIRI+BEV组比FOLFIRI+BEV具有更长的PFS（主要终点）、ORR和OS。在不可切除的肝转移人群中，OLIVIA研究证实 FOLFOXIRI+BEV比FOLFOX+BEV具有更高的切除率（主要终点）、ORR、PFS和OS。
然而，三药化疗的疗效在总人群中是显而易见的，但是其不良反应也明显增多，加之抗VEGF单抗和抗EGFR单抗在左半结直肠和右半结肠中的疗效不同，因而临床上需要仔细筛选适合三药化疗+靶向治疗的人群。
1. FOLFOXIRI+BEV
TRIBE2是一项对比一线FOLFOXIRI+BEV/进展后再使用和一二线序贯两药+BEV的III期临床研究（点击可查阅详情：LBA-007），其结果在ESMO 2018和ASCO 2019均进行过结果汇报，本次更新的PFS2（主要终点）在FOLFOXIRI+BEV组和FOLFIRI+BEV组分别为19.1月和16.4月（HR 0.74，P＜0.001），ORR（62% vs. 50%）和OS也在三药组明显延长（27.6月 vs. 22.6月）。关键的是，本次会议报道了关于左右半和基因亚组的数据：右半和/或RAS/RAF突变以及ECOG 0级的患者亚组（n=470）似乎更能从一线FOLFOXIRI+BEV治疗中获益（1st-PFS和PFS2的HR分别为0.69和0.68），而对于左半且RAS/BRAF野生型和/或ECOG 1-2级的患者（n = 186），其获益较小（1st-PFS和PFS2的HR分别为0.90和0.87）。
在TRIBE的回顾性分析（Cremolini et al. Annals of Oncology, 2018）中也得到了类似的结论（表1）：无论RAS状态，右半CRC从三药中获益的概率更大；RAS突变的患者中，左半CRC不如右半中生存获益明显，但两个治疗组的ORR分别为65% vs 50.7%（HR 1.81）。因此，对于BEV优势的患者（RAS/BRAF突变，或RAS/BRAF野生的右半CRC），使用FOLFOXIRI+BEV可能比两药+BEV更能带来生存获益或肿瘤退缩——前提是患者能够耐受这些强烈的化疗。
表1 FOLFOXIRI+BEV的HR（FOLFIRI+BEV为参照）
2. FOLFOXIRI+抗EGFR治疗
随着三药联合BEV方案的研究及临床应用增多，学者们也逐渐开始关注抗EGFR和三药化疗联合后的安全性和有效性。今年的WCGI发布了一篇回顾性研究（点击可查阅详情：P-099）和一项前瞻性研究（VOLFI）的结果更新（点击可查阅详情：PD-030）。
回顾性研究（P-099）共纳入了70例一线使用FOLFOXIRI+CET的RAS野生患者，左半CRC占81.5%（左半结肠48.6%，直肠32.9%），中位PFS和OS分别为13.3月（BRAF野生 13.3月，突变6月）和48.5月（BRAF野生 50.1月，突变21.2月），ORR为85.7%（BRAF野生 87.7%，突变60.0%），而原发肿瘤部位不影响OS和PFS。初始不可切除的68例肝转移患者中，31例进行了R0切除。最常见的毒性反应为腹泻（31.4%）、中性粒细胞减少（21.4%）和发热性中性粒细胞减少（2.9%）。
VOLFI研究（PD-099）将96例RAS野生患者2:1随机至mFOLFOXIRI+帕尼单抗（n=63）和mFOLFOXIRI（n=33），同时本研究分为不可切除队列（n=65）和潜在可切除队列（n=31），主要研究终点是ORR。总人群中，mFOLFOXIRI+帕尼单抗和mFOLFOXIRI的ORR在总人群、左半（n=78）、右半（n=18）、RAS/BRAF野生（n=60）和BRAF突变（n=16）亚组中均显示出了优势，加入帕尼单抗后，总人群（35.7月vs29.8月）和左半CRC（39.9月vs 35.3月）的OS有延长趋势，但右半CRC却呈现OS受损的趋势（11.5月vs 22.0月，样本量少？）。
目前，对于RAS/BRAF野生的左半CRC患者，首选两药+抗EGFR治疗，WCGI的这两篇研究中，使用三药+抗EGFR的OS能达到43.5~50.1月，高于当前的历史对照，提示其临床应用前景。
对于RAS/BRAF野生的右半CRC以及BRAF突变的患者而言，从延长生存的角度，选择抗EGFR治疗（即使联合三药化疗）目前来看是没有证据的（P-099中原发部位不影响OS和PFS，但VOLFI中右半患者中，加用帕尼单抗似乎损害了生存），仍建议使用三药或两药+BEV（TRIBE和TRIBE2数据）。但是从缩小肿瘤、达到“转化”的目标来看，因为三药+抗EGFR的ORR高于三药化疗，所以其可能是合理的；但由于其生存未获益（甚至可能损害生存），所以“转化失败”后应如何调整治疗方案仍缺乏答案。
3. 降低不良反应
TRIBE2研究中，发现ECOG为0级的患者更倾向于从三药+BEV治疗中获益。其原因之一可能为体力状态较好的患者更能够耐受强烈治疗、从而得到了充分的药物暴露。
三药联合化疗应用的难题在于其不良反应较大，调整化疗剂量是常用手段（表2）。然而这些不同的剂量组之间缺乏不良反应的直接对比，从我们中心的数据来看，5-FU 2800 mg/m2+ OXA 85mg/mg/m2 + IRI 150mg/mg/m2耐受良好，且疗效尚可（王晰程等，解放军医学杂志，2016）。
也有研究探索了FOLFOX和FOLFIRI序贯治疗的不良反应和疗效，如2016 ASCO-GI的STEAM研究和2019 WCGI的NORDIC 8研究，但仍需更多的数据积累。
表2 不同研究的FOLFOXIRI剂量对比（mg/m2）
4. 精准筛选获益人群
如前所述，并非所有患者都能够从三药联合靶向治疗中获益，如何进一步进准筛选人群是未来的探索方向之一。目前已知，不同的RAS突变亚型对于预后的影响也不尽相同（Wiesweg et al. Oncogene 2018.），这些RAS突变亚型是否会影响治疗的选择仍不得而知。此外，循环肿瘤DNA（2018 ASCO abstr 3545）和循环肿瘤细胞（CTC）（2019 ASCO abstr3507-VISNU-1）对于人群的筛选也有一定的提示作用，但也同样带来了困惑。
如在VISNU-1研究中，CTC＞3的患者随机接受一线FOLFOXIRI+BEV或FOLFOX+BEV治疗，虽然PFS在三药化疗组明显延长（12.4月 vs 9.3月），达到了主要研究终点，但亚组分析却显示，右半CRC患者和RAS突变或BRAF突变的患者未能从更强烈的治疗中获益——这和TRIBE/TRIBE2的结果并不一致。
因而，未来的三药+靶向治疗究竟如何更好地筛选临床获益人群？还需要更多的临床探索。
专家介绍
李健，北京大学肿瘤医院主任医师、博士生导师。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行政副主任、GCP中心副主任。
主要学术团体任职：中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委、中国医师协会结直肠肝转移专委会副主委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长、中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委、中国抗癌协会大肠癌专业委员会青委副主委、中国抗癌协会青年理事会常务理事、中国医师协会胃肠间质瘤专委会副主任委员、中国医促会软组织肿瘤专委会副主任委员、中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员。目前担任《中华结直肠疾病杂志电子版》、《中国医学前沿杂志》、《肿瘤临床与研究》等多本学术期刊的编委。
王正航，2018年博士毕业于北京大学医学部，同年就职于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科。主要兴趣方向为结直肠癌肺转移的综合治疗和消化道肿瘤的免疫治疗，参编《消化道恶性肿瘤合理用药指南》、《消化系统恶性肿瘤多学科综合治疗》和《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识（2018版）》等，以第一作者发表的研究成果被SCI、PubMed、中国核心期刊、ASCO、ESMO收录，受邀于CSCO、中日韩肠癌大会进行口头报告。获2018年“星希望结直肠癌诊疗新思路大赛”全国总决赛冠军。
联系客服
