本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(2) : 168-170
作者：沈涛 杨佩雷 阿克胡·阿勒马斯 李丹 赵威 高炜
单位：北京大学第三医院心血管内科 国家卫生计生委心血管分子生物学与调节肽重点实验室 分子心血管学教育部重点实验室
肌肉减少症是指进行性、广泛性骨骼肌质量下降和功能减退。高龄、骨骼肌废用、营养不足、全身慢性炎症、合成代谢障碍等均与肌肉减少症的发生发展密切相关，心血管疾病与肌肉减少症可合并存在，使患者运动耐量和生活质量进一步下降，死亡率增加。我国老龄化速度加快，心血管病及肌肉减少症患者数量攀升，由此带来的老年人丧失劳动力与活动能力等健康问题值得关注。
肌肉减少症是以进行性、广泛性骨骼肌质量下降、功能减退为特点的临床综合征，可导致患者机体功能和生活质量下降，不良事件风险增加甚至死亡。2010年欧洲老年肌肉减少症工作组（EWGSOP）对该综合征的定义中特别强调了骨骼肌质量（包括体积和数量）、骨骼肌力量和体能下降等最值得临床关注[1]。2014年亚洲肌肉减少症工作组发表的亚洲肌肉减少症专家共识基本沿用了EWGSOP推荐的诊断标准[2]。2016年10月美国疾病与预防控制中心确立了肌肉减少症的ICD-10-CM编码M62.84，肌肉减少症被定义为老年人骨骼肌质量及力量下降而造成的功能障碍[3]。
随着全球人口的老龄化，作为困扰老年健康的常见疾病，肌肉减少症相关研究逐渐受到关注。流行病学研究发现，肌肉减少症在≥65岁人群的患病率大约是5%~15%，75~80岁以上的人群患病率可高达11%~50%。即使保守估计，目前全世界也有大于5 000万人患有肌肉减少症，预期40年后将达到2亿人[1]。亚洲人群肌肉减少症的发病率也相当高。香港的研究表明，肌肉减少症在70岁以上老年男性和女性发病率分别是12.3%和7.6%[4]。发病率的差异可能与人种、生活和运动习惯有关，也与不同研究所采用的量化诊断标准不同有关[5]，而国内在此领域的研究仍处于探索阶段。
心血管疾病患者中肌肉减少症发生率更高。SICA-HF研究涵盖了200例心力衰竭（心衰）患者，患者平均年龄为（70.8±8.3）岁，结果表明心衰患者肌肉减少的发生率为19.5%[6]。而对冠心病患者肌肉减少症的发生情况，我们既往研究发现冠心病患者握力、骨骼肌质量指数和6 min步行速度与二尖瓣环收缩期峰值速度均呈正相关，提示早期心脏收缩功能受损可能影响骨骼肌力量相关指标[7]。
1．肥胖与肌肉减少症患者心血管疾病发病率与死亡率升高：
肌肉减少症可导致机体生理缺陷及功能损伤，并与心血管疾病密切相关。有学者提出'肌肉减少性肥胖（sarcopenic obesity）'的概念来特指肌肉减少与脂肪堆积并存。韩国涵盖3 320名人群的随访研究发现，肌肉减少性肥胖患者10年患心血管疾病的风险高于非肥胖及非肌肉减少者，而单纯肥胖或肌肉减少症患者10年患心血管疾病风险无明显升高[8]。英国的一项研究随访了4 252名老年男性，发现肌肉减少和腹型肥胖与全因死亡率和心血管疾病死亡率高度相关，肌肉减少性肥胖患者全因死亡率更高，但该研究未观察到心血管疾病发病率的升高[9]。
衰弱是指老年人在神经肌肉、代谢及免疫系统方面的生理储备能力的衰退，评估指标包括体重减轻，自我感觉疲劳，握力下降，步速减慢，低体能，与肌肉减少症的定义有相似之处，衰弱与老年急性冠状动脉综合征患者的不良临床事件及死亡密切相关，是较好的预后评估指标[10]。
2．骨骼肌减少是心血管病患者发生肌肉减少症的重要因素：
肌肉是心血管病患者运动能力的决定因素之一，骨骼肌广泛参与了机体葡萄糖、脂肪酸和蛋白质代谢，而肌肉质量、力量、功能下降势必会影响患者的运动耐量，阻碍心血管疾病的康复，降低病患生存率。此外，骨骼肌还能产生多种肌肉因子调节机体代谢，如白细胞介素（interleukin, IL）-15有刺激骨骼肌蛋白的合成的作用，还参与脂肪酸的代谢[11]。
研究表明，30岁以后，人的骨骼肌质量平均每10年即下降6%，在20岁之后的40~60年间，骨骼肌质量下降可达约40%[12]。而慢性心衰等心血管疾病会加剧骨骼肌组织形态、生化和生物能量代谢异常[13]。Anker等[14]发现，与正常男性相比，36例非恶病质男性心衰患者腿部肌肉组织减少了9.1%。骨骼肌质量减少影响患者骨骼肌功能，SICA-HF研究显示肌肉减少患者的握力、股四头肌力量、步行速度、6 min步行距离均低于非肌肉减少者，骨骼肌异常与患者运动耐量下降直接相关[6]。
3．心血管疾病合并肌肉减少症的可能机制：
目前研究表明，心衰患者合并肌肉减少症的主要机制包括泛素-蛋白酶系统、自噬、凋亡、炎症及氧化应激等方面。合成分解代谢紊乱、性腺机能减退亦是研究热点，硫酸脱氢表雄酮、睾酮、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor, IGF）-1等标志物已运用于心衰患者肌肉减少症的临床研究。
交感神经系统、肾素-血管紧张素系统持续激活可以导致肌肉质量丢失。在动物研究中，注射血管紧张素Ⅱ的老鼠体重、骨骼肌质量显著减少，并且研究者观察到促进骨骼肌合成的IGF-1水平下降[15]。
雄激素含量的降低可能与心衰患者肌肉减少症有关。睾酮可以激活细胞胞浆雄激素受体，促进肌肉蛋白合成。骨骼肌细胞内特异型性蛋白myostatin有抑制肌纤维合成的作用，同时降低骨骼肌祖细胞的增殖及功能。而睾酮可以调整myostatin的代谢，逆转肌肉减少症的进展[16]。研究表明，心衰患者血清睾酮等合成代谢激素含量下降，血清睾酮、硫酸脱氢表雄酮、IGF-1与心衰患者的预后独立相关[17]。
IGF-1具有增加骨骼肌细胞肌纤维合成、引导肌卫星细胞生长分化的功能，IGF-1的降低与肌肉质量减少及力量下降相关。Hambrecht等[18]发现，心衰患者血清IGF-1与对照组无明显差异，但肌肉IGF-1受体mRNA表达下降了52%，可能导致了其早期的肌肉丢失。近年来研究者发现胰岛素受体底物1作为IGF-1的下游介质，其降解可导致骨骼肌细胞合成蛋白功能下降[19]。
胃饥饿素与肌肉蛋白合成密切相关，被证实具有抗心肌细胞凋亡、改善血管内皮功能等作用。有研究表明，心衰合并恶病质患者血清Ghrelin水平显著升高，可能是对分解、合成代谢失衡的一种代偿机制[20]。
全身炎症反应与心血管疾病患者肌肉减少症存在相关性。IL-6有促进骨骼肌的分解代谢引起肌肉萎缩的作用，血液循环中IL-6浓度升高与心衰严重程度、交感系统激活相关[21]。心衰患者机体炎症状况可能会促进肌肉减少症的发展，SICA-HF研究观察到心衰患者中，肌肉减少症组IL-6明显高于非肌肉减少症组（P=0.001），但未观察到IL-1β、肿瘤坏死因子-α的明显区别[6]。
过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor coactivator, PGC）-1α能调节线粒体的生物功能，使骨骼肌适应运动变化，避免骨骼肌功能受损，其表达抑制可能与肌肉减少相关。Matsuo等[22]发现心衰患者中PGC-1α活化减低，减少肌肉因子的生成，提示PGC-1α调控骨骼肌萎缩的作用。
目前认为，通过合理膳食和终生锻炼，肌肉减少症是可以预防的。此外肌肉减少症的康复治疗还应包括风险评估、教育指导、预防及心理社会等要素。理想的康复治疗是由多学科合作，结合个体化运动训练、患者教育和优化药物治疗等的全面管理过程。
1．适当的营养支持有助于预防肌肉减少症：
国际老年性肌肉减少、恶液质及消耗性疾病学会提出足够的蛋白、能量摄入联合运动能有助于预防及管理肌肉减少症[23]。Kim等[24]发现服用足够含亮氨酸的必须氨基酸联合运动训练可增强肌肉力量、肌肉质量及步行速度。Aquilani等[25]发现对慢性心衰患者给予2个月含有必须氨基酸的营养摄入后，峰值摄氧量和6 min步行速度均有显著提高。研究证据指出，补充n-3多不饱和脂肪酸可提高阻抗运动的训练效果，n-3多不饱和脂肪酸可能提升骨骼肌对于阻抗运动的敏感性[26]。
2．运动康复是防治心血管病患者肌肉减少症的最佳选择：
Visser等[27]发现即使是日常运动，也可有效预防肌肉的减少和萎缩。联合有氧与力量的综合训练模式对于肌肉减少有良好治疗作用。Pu等[28]对慢性心衰患者进行10周高强度渐进性抗阻训练后，发现各肌群耐力及6 min步行距离均显著增加。近些年的研究进一步证实了运动训练在心衰患者中抑制炎症因子、减少氧化应激、降低myostatin表达、抑制泛素-蛋白酶系统等方面的重要作用[29]。
3．药物治疗对改善肌肉减少症的价值尚需探讨：
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂已在心血管病患者中广泛运用。此外有研究者选用生长激素、雄激素受体调节剂、肌生成抑制蛋白等进行药物干预。
生长激素通过促进IGF-1在肝脏中的合成而对肌肉的合成代谢起到了间接促进作用[30]。Boonen等[31]使用生长激素的下游产物IGF-1疗法，观察到受试者对药物的耐受性良好且肌肉力量上升。
睾酮替代治疗可提高慢性心衰患者代谢及运动耐力。Caminiti等[32]用睾酮治疗了35例男性心衰患者，结果显示与对照组相比，治疗组峰值摄氧量、6 min步行距离、体重均有上升，并且与血清睾酮浓度直接相关。但睾酮治疗可能增加男性患者前列腺增生及肿瘤风险，并使女性患者男性化，限制了其在临床中的广泛运用。
综上，肌肉减少症与心血管疾病存在着密切关系，目前对两者关系的认识还处在初始阶段，尚需更多的临床及实验室数据。大量研究表明，心血管疾病进展和肌肉功能的减退会进一步恶化患者病情，早期筛查出肌肉减少症患者，建立有效的早期检测方法和评价手段，及早进行综合干预，可有效延缓疾病进展。但更为重要的是应对心血管疾病患者及早开展康复运动、制定科学的营养方案和训练指导，打破肌肉减少和心血管疾病的恶性循环。
参考文献（略）
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