【引用本文】吴 迪，范志民. 乳腺癌前哨淋巴结活检的若干问题和处理方案[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(11):1254-1260.
乳腺癌前哨淋巴结活检的
若干问题和处理方案
吴 迪，范志民
中国实用外科杂志,2018,38(11):1254-1260
前哨淋巴结活检（SLNB）已成为腋窝淋巴结临床阴性早期乳腺癌的首选腋窝手术方式，但其适应证范围已有所扩大。内乳淋巴结是否需要SLNB，尚存争议。不同示踪剂有各自的特点，应用时需要根据各临床中心的实际情况予以选择。寻找前哨淋巴结（SLN）时，原则上要循着色淋巴管解剖至腋窝寻找SLN。对于符合美国外科医师协会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011试验入组标准的存在1～2枚SLN转移的病例不需腋窝淋巴结清扫（ALND）。仅行全乳切除的病例，如果SLN阳性，则需要进行腋窝淋巴结清扫。对于接受新辅助治疗病人接受SLNB的时机，目前认为在新辅助治疗后进行为好。
作者单位：吉林大学第一医院乳腺外科，吉林长春130021
通信作者：范志民，E-mail： fanzhimn@163.com
了解早期乳腺癌腋窝淋巴结状态是确定分期、预测预后和指导个体化综合治疗最重要的因素之一［1］。传统的腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）作为乳腺癌外科治疗的一个重要组成部分，可以提供准确的腋窝分期和区域控制，但同时也存在着诸多问题。一方面，临床腋窝淋巴结阴性病例的腋窝淋巴结转移率仅为20%～35%［2-4］，因此，有65%～80%的病人接受了不必要的手术；另一方面，ALND可以导致严重的上肢淋巴回流障碍等并发症发生［5-6］。因此，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）应运而生，其理论基础是乳腺淋巴回流有规律可循，乳腺癌淋巴转移是通过腋窝的第一个（站）淋巴结，即所谓的前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）转移后再向下一站转移［7］。近20余年的随机对照试验研究（randomized controlled trials，RCT）［2，4，8］确认了对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌病例，SLNB可以在保乳手术或乳房切除手术时安全实施，其在无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）方面与ALND差异并无统计学意义，而且极大地减少了ALND的并发症并避免了过度治疗，目前已成为各种权威指南，如美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南，St. Gallen会议专家共识和中国抗癌协会指南首选推荐的标准术式［9-12］。本文将探讨目前SLNB在具体实施中所面临的若干实际问题和解决方案。
2005年ASCO发布了早期乳腺癌SLNB指南，其主要适应证是临床腋窝淋巴结阴性的T1/T2肿瘤，包括老年、肥胖、男性和需要评估内乳淋巴结的病人［13］。在既往RCT和回顾性研究的基础上，2014年ASCO更新了指南［14］，主要有以下3项推荐：（1）临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌仍然是SLNB的首选适应证，SLN阴性可以免除补充性ALND（completion ALND，cALND）。（2）对于1或2枚SLN阳性病例，如果接受保乳手术和全乳放疗，符合美国外科医师协会肿瘤学组（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 研究入组标准者，可以免除cALND。（3）接受全乳房切除手术，SLN阳性的病例应该施行cALND。该版指南同时将SLNB适应证进行了扩展，将一些以往认为不适合或有争议的病例纳入其中，如多中心乳腺癌，全乳房切除的导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），既往乳腺有接受诊断性或切除活检史，有接受腋窝手术史，因非肿瘤原因接受缩乳、隆乳或乳房重建者，新辅助治疗前或后的病例。T3或T4肿瘤、炎性乳腺癌、妊娠期乳腺癌和计划行保乳手术的DCIS病例仍然是SLNB的禁忌证。2016年，ASCO又对指南进行了更新，其推荐内容与2014年版基本一致，但循证医学证据又有更新［11］。
内乳淋巴结是否需要SLNB尚存争议。目前的研究结果表明，位于内乳淋巴链的SLN与位于腋窝的SLN具有相似的预后意义［15］， 如果腋窝的SLN阴性，内乳淋巴结转移的发生率很低［16］。目前认为腋窝淋巴结的状态同样可以反映内乳淋巴结状态，内乳淋巴结的切除可能不会改变治疗策略，尤其是对存在腋窝淋巴结转移需要进行内乳淋巴结放疗的病例［17］。目前大多数外科医生并不常规应用伽马射线探测仪来寻找内乳淋巴链的SLN、评估其状态，除非内乳淋巴结在术前的影像学检查中出现增大或异常［18］。
根据示踪剂的物理特性和作用机制，可分为染料和核素示踪剂两大类。不同类型示踪剂的作用原理、注射部位和注射时间有所不同。
2.1 染料示踪剂 包括亚甲蓝、异硫蓝、专利蓝等蓝染料示踪剂，纳米炭黑染示踪剂和以吲哚菁绿为代表的荧光示踪剂。
亚甲蓝、纳米炭等传统染料示踪剂的分子直径均在50～500 nm之间，可通过毛细淋巴管内皮细胞间隙，又不会进入血管，具有相似的SLN检出率［19-20］。其优点是使用过程中不需要特殊设备辅助，有利于基层医院开展此项手术。目前，亚甲蓝是国内应用最广泛的一种染料示踪剂。根据国家药典颁布的使用方法，亚甲蓝仅可用于皮内注射，但目前临床也多用于皮下注射，因此在应用时需要警惕皮肤坏死、硬化和罕见的过敏等副反应发生［21-22］。由于亚甲蓝曾有胎儿畸形的报道，因此妊娠期乳腺癌病人不推荐使用［23］。纳米炭可用于皮内或皮下注射，由于组织液与淋巴液之间存在的压力差和巨噬细胞吞噬作用而迅速、特异性进入淋巴管、转运至淋巴结内聚集，使SLN呈现肉眼可识别的黑色［20］。上述传统染料示踪剂可在注射后适当按摩注射部位，于5～10 min后即可开始手术［20］。
荧光示踪剂是通过注射荧光物质发出可以穿透皮肤软组织的近红外荧光，利用特定近红外光装置激发和接收，计算机处理成像而显示淋巴管和定位淋巴结［24］。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）是应用最多的荧光示踪剂。目前市售的ICG 剂型为粉剂，每支25 mg，使用前先用10 mL灭菌注射用水溶解，溶解后质量浓度为2.5 g/L。取2.5 g/L的ICG 0.2 mL，用灭菌注射用水稀释至1mL（即0.5 g/L），作为使用的质量浓度。将稀释后的ICG于乳晕区进行皮内注射，轻轻按摩注射部位2～5 min后用荧光探头进行探测，乳房皮下淋巴管即可荧光显像［24］。
2.2 核素示踪剂 目前临床常用的是99mTc标记的硫胶体。核素示踪剂对病人及医务人员均是安全的，无须特别防护［25］。在注射3～18 h后即可开始手术。可皮内、皮下或乳腺腺体内注射。SLNB术前可行淋巴显像，有助于确定腋窝以外的SLN。 但术前淋巴显像对于腋窝SLN的完全检出并非必须［12］。
根据所选示踪剂的不同，示踪剂可注射在乳晕区的皮下或皮内、肿瘤表面的皮下或皮内、肿瘤周围的乳腺腺体内。既往认为SLN是接受肿瘤区域淋巴引流和发生肿瘤转移的一个（或几个）淋巴结，因此要求在肿瘤周围注射示踪剂。目前观点则认为SLN是收纳整个乳腺区域淋巴引流和发生肿瘤转移的一个（或几个）淋巴结，因而多选择乳晕区分2～4点注射示踪剂，不要注射到瘤体内或活检的残腔内。Meta分析的结果显示，单用蓝染料时SLN的假阴性率较高，而核素与蓝染料示踪剂的联合使用可以显著降低假阴性率［26］。在《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》中推荐首选联合使用蓝染料和核素作为示踪剂［12］。如果进行内乳区SLNB，须应用核素示踪剂并确保其注射于乳晕周围的腺体层内。
无论使用单一还是双示踪剂，切口均可选择在胸大肌外缘和背阔肌前缘连线间、腋褶线下两横指处，长度约3～4 cm［20］。应用荧光法示踪时，如果淋巴管显示良好，可以在指向腋窝的淋巴管消失点上方1～3 cm处做切口［24］。应用核素法示踪时，切口可选择在热点下方1～2 cm处。行全乳切除手术的病例，可在游离上皮瓣后，看到从乳晕区发出走向腋窝的着色淋巴管（多为1条），沿此寻找SLN，不必在腋下另开切口。如果原发病灶位于外上象限，可通过一个切口进行SLNB和保乳手术。
切开皮肤及皮下组织，循着色淋巴管解剖至腋窝寻找SLN。乳腺外上象限皮下浅层淋巴管走行位置相对固定，位于真皮层深方，向腋窝方向回流进入浅筋膜深层，最终经胸喙锁筋膜深层汇入腋窝淋巴结。大部分病例的浅层淋巴管从乳晕区直线走行至胸喙锁筋膜，沿此淋巴管分离多数病例可找到SLN。应用染料法示踪时，通常可以发现1条着色淋巴管，但有时会发现有多条着色淋巴管存在，这些着色淋巴管可能殊途同归汇聚到一处，共同着色于1枚SLN，也可分别着色1枚或多枚SLN［27］，因此要沿着每条来自乳晕区的着色淋巴管，即点（注射处）-线（淋巴管）-点（SLN）的规律来寻找SLN以免遗漏。完整切取SLN时应附带周围少量脂肪组织，避免钳夹，既符合无瘤要求也有利于病理科医生判断有无结外侵犯存在。术中尽量避免中途切断淋巴管造成染料对术野的污染，可结扎淋巴管断缘以减少淋巴漏的发生。应用荧光染料时，所有发光淋巴结都是SLN［24］。应用核素法时，超过最高计数10%以上的所有淋巴结都是SLN，都应予以切除。应用染料法和（或）核素法检出SLN后，在术野区若可触及到可疑肿大淋巴结时，也应予以切除送检，因为受累的淋巴结可能因淋巴管阻塞而不能接受示踪剂［18］。SLN的平均数是1～3枚，有研究显示SLN≥3枚会降低假阴性率，联合染料法示踪时的SLN平均数有时会达到3枚以上［2，4，28-30］。需要注意的是，目前国内临床常用的染料或荧光示踪方法，因示踪剂分子量小，注射后走行速度快，所以应在注射后的规定时间内实施手术，否则可能出现切除过多的非SLN（non SLN，nSLN）而失去了SLNB的目的。
如果切口远离腋窝，切开皮肤及皮下脂肪后即可见到着色淋巴管，但需要沿着色淋巴管解剖更长路径才能找到SLN；相反，若切口位置靠近腋窝，则可能已经越过SLN所在水平而无法找到着色淋巴管，此时应反方向仔细解剖寻找着色的淋巴管［20］。部分病例因langer弓的存在而遮盖正常的着色淋巴管走行途径，使之发生偏移或迂回，有时需要离断该肌束使术野更加清晰显露。少数病例的着色淋巴管走行位置较深，于皮下无法找到，此时需向深层组织进行解剖来仔细寻找。SLN通常位于水平Ⅰ，水平Ⅱ和Ⅲ的区域罕见［31］。SLNB的手术残腔不大，可间断缝合关闭术野而无需留置引流；否则，需留置局部引流管一根。
SLNB失败或术中切取的淋巴结不确定是否为SLN时，应施行ALND。
4.1 孤立肿瘤细胞 孤立肿瘤细胞（isolated tumor cell，ITC）的定义：单个细胞或最大径≤0.2 mm的小细胞簇；单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇≤200个细胞，淋巴结不同纵/横切片或不同组织块不能累计计数；通常没有或很少组织学间质反应；可通过常规组织学或免疫组织化学法检出。记录ITC受累淋巴结数目，标记为pN0（i ）或pN0（i ）（sn）［12］。
SLN仅存在ITC时，无论是保乳还是全乳切除手术的病例均不需要cALND。尽管有文献报道ITC对病人预后有不良影响，但与微转移一样可以从全身辅助治疗中获益［12］。
4.2 微转移 定义：肿瘤病灶最大径＞0.2 mm，但≤2.0 mm，或单张组织切片不连续，或接近连续的细胞簇＞200个细胞。记录只发现微转移（无宏转移）的淋巴结数目，标记为pN1mi或pN1mi（sn）；多个转移灶时，测量最大转移灶的最大径，不能累计［12］。
SLN存在1枚或多枚微转移时，如果病人接受的是保乳治疗（联合放疗），可不施行cALND［32-35］。仅行全乳切除无放疗时，腋窝处理建议同宏转移病人［12］。
4.3 SLN 宏转移 定义：淋巴结内存在1个以上＞2 mm肿瘤病灶；仅有ITC的淋巴结不作为pN分期阳性淋巴结，但应另外记录为ITC。仅依据SLNB分期或SLN加nSLN＜6枚，加标记（sn），如pN1（sn）；SLN≥6枚， 不再另加标记（sn）［12］。
各指南对于符合ACOSOG Z0011试验入组标准：未接受过新辅助治疗的cT1/T2、临床腋窝阴性、SLN 1～2枚宏转移且接受后续进一步辅助放疗及全身系统治疗的保乳病人，均推荐不需要cALND［9-12］。
对于存在SLN 1～2枚宏转移的全乳切除手术的病例，是否需要cALND还存在争议。AMAROS试验中有18%的病例是接受全乳切除手术的早期乳腺癌病例，结果显示这部分病例接受术后放疗也可获得与cALND一样的腋窝控制［36］。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》推荐对于该类病人如果cALND获得的信息不改变治疗决策，且病人同意不行cALND的情况下，腋窝放疗可以作为cALND的替代治疗［12］。2017年的St. Gallen国际专家共识中指出，该类病人可以选择术后放疗或cALND［10］。
对于不符合上述标准，如SLN阳性数3枚以上，或1～2枚阳性但不能接受术后综合治疗等情况下，需要常规cALND。
新辅助治疗前或后施行SLNB因其有各自的优缺点而争议较多。前者的优点是在最初诊断时提供精准的腋窝分期；通过治疗的反应，提供预后信息；为辅助放疗决策的制定提供信息。其缺点则是：如果SLN阳性，无论新辅助治疗效果如何，均须行ALND；需要接受两次手术；SLNB的并发症可能会延迟化疗；随后ALND在技术上的难度增加。新辅助治疗后SLNB的优点是：基于治疗效果指导后续治疗；根据新辅助治疗效果，筛选出可避免ALND的病例。其缺点则是：最初的腋窝淋巴结状态是不确切的；假阴性率较高；SLNB失败率增加［37］。2017年的St. Gallen国际专家共识中对于腋窝淋巴结临床阴性且接受新辅助治疗的病例，专家组建议在新辅助治疗后进行SLNB是合适和获益的［10］。笔者认为：（1）新辅助治疗前腋窝淋巴结临床阴性，在新辅助治疗前行SLNB，SLN阴性，在新辅助治疗结束后行乳腺手术时可免除cALND；如果SLN存在ITC、微转移或宏转移，后续手术必须施行cALND，因为目前二次SLNB的发现率低、假阴性率高［38-39］。（2）新辅助治疗前腋窝淋巴结临床阴性，在新辅助治疗结束后行SLNB，如果SLN阴性，可免除cALND；如果SLN存在ITC、微转移或宏转移，则必须施行cALND［38-39］。（3）新辅助治疗前腋窝淋巴结阳性，在治疗后转为临床阴性，SLN阴性，经与病人充分沟通，满足以下条件，即cT1-3N1、双示踪剂显像、检出≥3枚SLN、新辅助化疗前穿刺活检阳性的腋窝淋巴结放置标记夹并于术中检出时，可以免除cALND［10，12］。（4）新辅助治疗前腋窝淋巴结阳性，在治疗后仍为临床阳性，或转为临床阴性，但SLN存在ITC、微转移或宏转移，应该施行ALND/cALND［12］。当然对于ITC或微转移病例是否需要施行cALND目前仍存在分歧［10］。支持cALND的观点认为，腋窝受累的淋巴结在新辅助治疗后的转阴模式目前并不清楚，SLN存在微转移，甚至ITC均预示着肿瘤耐药。该类病人是否能从术后放疗获益还有待于进一步研究［40］。
一个阴性的SLNB等同于一个阴性的ALND已得到共识和推荐，但是，如果通过术前影像学或其他有效手段能够确定出腋窝淋巴结阴性的病人，是否可以放弃SLNB？正在进行的SOUND试验可能会回答这一问题，它用于评估保乳手术 放疗的术前超声提示为腋窝淋巴结阴性的病人，对腋窝进行观察不进行手术，是否可获得与SLNB一样的效果［41］。而NSABP B51/Radiation Therapy Oncology Group （RTOG）1304试验（NCT01872975）［42］正在探索新辅助化疗前cT1-3N1的病例（通过细针穿刺或粗针穿刺来确定腋窝淋巴结状态），术后病理学检查证实为淋巴结阴性者，区域淋巴结放疗（regional nodal irradiation，RNI）是否会提高无乳腺癌局部复发率（包括局部、区域和远处复发，以及乳腺癌导致的死亡）。ALLIANCE A011202（NCT01901094）试验［43］则探讨新辅助化疗后SLN为ypN 者不施行cALND，仅进行RNI，是否能获得不劣于ALND 放疗的治疗效果。
早期乳腺癌的外科治疗已从过去的惟一治疗手段融入到目前的个体化综合治疗体系中。随着对肿瘤生物学行为认识的深入和化疗、放疗、靶向治疗等综合治疗的发展，腋窝的处理也发生着变化，从SLNB成为腋窝临床阴性早期乳腺癌的标准处理方案，逐步延伸扩展到SLN阳性和新辅助治疗等领域，再到有选择性的放弃SLNB，即按照“巨创”-“微创”-“无创”的方向发展，以达到外科精准治疗的目的。
（参考文献略）
（2018-07-05收稿）
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