三阴性乳腺癌是比较难治的一类乳腺癌，目前对于晚期三阴性乳腺癌，以IMpassion130为代表的免疫治疗临床研究让我们看到了未来治疗的曙光。而在近期召开的2020 ESMO BC会议上，LOTUS研究最新公布了分析结果，这一研究在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中，评估在紫杉醇的基础上联合口服AKT抑制剂Ipatasertib，显示出有临床意义的总生存延长。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授对这一研究结果进行解读。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
三阴性乳腺癌的治疗困境与最新进展
胡夕春教授：三阴性乳腺癌是比较难治的一类乳腺癌。目前，除化疗以外，国外免疫治疗中仅有PD-L1单抗Atezolizumab获批用于PD-L1阳性三阴性乳腺癌的治疗。我们知道，在三阴性乳腺癌中，有一些信号传导通路是异常的，如PAM信号通路（PI3K/AKT/mTOR），合并这条通路异常的三阴性乳腺癌患者，疗效较差，但一直没有有效的药物。PI3K抑制剂在HR /HER2-的乳腺癌患者中观察到较好的疗效，但是在三阴性乳腺癌当中，效果不是很好。近几年，AKT抑制剂显示出一定的治疗前景，已经有两个随机Ⅱ期研究结果公布，如罗氏公司的AKT抑制剂Ipatasertib的LOTUS研究。根据2020 ESMO BC会议上最新公布的LOTUS研究的分析结果，我们可以看到观察到在紫杉醇的基础上联合口服AKT抑制剂Ipatasertib治疗的患者出现了有临床意义的OS延长，这一结果给了我们新的希望，提示我们可以通过针对这条通路的靶向治疗，改善这部分三阴性乳腺癌患者的生存。
中位OS达到25.8个月！LOTUS研究具有重要的临床意义
胡夕春教授：LOTUS研究是一个随机、多中心Ⅱ期临床实验。这个研究共入组124例病人，每组62例。患者1:1随机分配，对照组采用的每周紫杉醇方案，这是国际上的标准治疗；研究组在标准治疗的基础上加上AKT抑制剂Ipatasertib，服用三周休一周。
图1：LOTUS研究流程
研究达到共同主要终点，观察到OS的延长。对于肿瘤科医生而言，这一研究结果令人感到激动。我们知道，三阴性乳腺癌预后比较差，OS很少达到两年。这一研究的治疗组OS超过两年，达到25.8个月，是一个非常不错的进步。
图2：ITT人群中，Ipatasertib联合组中位OS达25.8个月
此外，研究还进行了探索性事后分析，评估哪些患者更为有效。结果提示，AKT抑制剂Ipatasertib临床疗效相关的通路变异以及主要靶点还需将来在三期临床实践中进一步加以验证。这一Ⅱ期研究的安全性分析显示，并没有观察到新的安全性信号，主要不良反应是胃肠道毒性，如恶心、呕吐等。PAM信号通路是临床上一个非常重要通路，也有其他研究发现AKT抑制剂可以为乳腺癌患者带来获益，所以这个靶点的研究值得期待。
晚期三阴性乳腺癌的治疗进展
胡夕春教授：三阴性乳腺癌可以进一步细分为多个分型。国际上将其分为七个分型；复旦大学附属肿瘤医院的研究将其分为四个分型，这些分型对我们的临床实践都可能产生一定的影响。总体而言，三阴性乳腺癌的治疗还是根据患者有无相应的治疗靶点决定。如PD-L1阳性，即肿瘤组织细胞或淋巴细胞表现为PD-L1表达阳性，这部分患者可以在化疗的基础上，联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗，目前有循证医学证据的化疗联合药物为白蛋白紫杉醇。对于没有PD-L1表达的患者，如果合并BRCA1/BRCA2基因突变，可以接受PARP抑制剂治疗，但是目前PARP抑制剂在国内还没有获批相关适应证。对于这两个靶点都没有变异的患者，目前的主要治疗方案是化疗。
早期三阴性乳腺癌PD-L1表达可能预示更好的预后
在本次ESMO BC大会上，来自中国的一项研究在早期三阴性乳腺癌患者中探索了PD-L1表达和患者预后的关系。这项研究共入组了200多例患者，这些患者均没有接受免疫治疗。研究发现，在没有接受免疫治疗，仅接受常规化疗的情况下，PD-L1表达阳性的患者较PD-L1阴性的患者相比，DFS获益更加显著，预后更好。由此可见，PD-L1是个非常有效的预测因子，在三阴性乳腺癌的治疗中，PD-L1表达作为治疗预测因子具有可观的前景。
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